特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥的診斷與治療

高蘇蘇 于文成

摘 要：特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥是一種罕見的可能致命的彌漫性肺泡內(nèi)出血性疾病。原因未明，以廣泛的肺毛細(xì)血管出血為特點(diǎn)，血紅蛋白分解后形成的以含鐵血黃素形式沉著在肺泡間質(zhì)，最后導(dǎo)致肺纖維化。多發(fā)生于新生兒及兒童，反復(fù)咯血、缺鐵性貧血和彌散性肺浸潤三聯(lián)征是其特征性表現(xiàn)。經(jīng)鐵染色檢測痰、胃液、支氣管肺泡灌洗液或肺組織發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素巨噬細(xì)胞是最為重要的診斷方法。激素及免疫抑制劑是目前治療的方法，因其臨床表現(xiàn)不具有特異性所以誤診率極高，所以早期診斷十分重要，早期干預(yù)可降低病死率。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥；診斷；治療

中圖分類號：R563.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.016

文章編號：1006-1959（2018）17-0049-05

Abstract：Idiopathic pulmonary hemosiderosis is a rare，potentially fatal，diffuse alveolar hemorrhagic disease.The reason is unknown.It is characterized by extensive pulmonary capillary hemorrhage.The hemoglobin decomposes and forms hemosiderin in the form of hemosiderin，which eventually leads to pulmonary fibrosis.It occurs mostly in newborns and children.Repeated hemoptysis，iron deficiency anemia and diffuse pulmonary infiltration are characteristic features.The detection of hemosiderin macrophages by iron staining for sputum，gastric juice，bronchoalveolar lavage or lung tissue is the most important diagnostic method.Hormones and immunosuppressive agents are currently the treatment methods.Because their clinical manifestations are not specific，the rate of misdiagnosis is extremely high，so early diagnosis is very important，and early intervention can reduce the mortality rate.

Key words：Idiopathic pulmonary hemosiderosis；Diagnosis；Treatment

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathic pulmonary haemosiderosis，IPH）是一種罕見的可能致命的彌漫性肺泡內(nèi)出血性疾病，這種疾病是由Rudolf Virchow在1864年首次描述的，1931年Geelan等人總結(jié)了該病的臨床特點(diǎn)，故又稱Geelan病[1]。該病目前病因未明，可能與免疫、環(huán)境等因素相關(guān)。IPH多發(fā)生于新生兒及兒童，反復(fù)咯血、缺鐵性貧血和彌散性肺浸潤三聯(lián)征是其特征性表現(xiàn)。因其臨床表現(xiàn)不具有特異性，大部分患者最初會被誤診為貧血或胃腸道出血，誤診率極高，所以早期診斷十分重要。本文簡述IPH的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診療方法，以期有助于該病的臨床診治。

1流行病學(xué)

IPH的發(fā)病率大約為0.24～1.23人/百萬人，多發(fā)生于新生兒及兒童，約1/5發(fā)生于成人[2]，偶見于老年人。Chen XY等人[3]對37例患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，診斷中位年齡為34歲（18～83歲），57%在30歲以后被診斷出，癥狀發(fā)作的中位年齡為25歲，平均診斷時間延遲2.3年。兒童患者男女間發(fā)病率相當(dāng)，在成人中，男女發(fā)病率約為2∶1。主要發(fā)生于春季、秋季，80%的患者生活在農(nóng)村、社會經(jīng)濟(jì)狀況不佳的地方。IPH的死亡率高達(dá)50%[4]。

2發(fā)病原因

IPH的準(zhǔn)確發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但是有許多研究假設(shè)來解釋此病的病因，包括自身免疫、遺傳因素、環(huán)境因素等。

2.1肺泡組織及結(jié)構(gòu)細(xì)胞等異常 肺泡上皮細(xì)胞發(fā)育和功能異常，破壞了肺泡毛細(xì)血管的穩(wěn)定，引起反復(fù)出血；肺彈力纖維存在異常的酸性粘多糖，使血管壁彈性削弱并擴(kuò)張。

2.2遺傳因素 通過一些已有的家族性病例的報(bào)道，如患者的父母系近親婚配、發(fā)病者或同胞兄弟等，提示該病可能存在遺傳背景，但尚無基因證實(shí)。并且此病因相關(guān)病例報(bào)道較少，目前為止遺傳因素并沒有得到很大的重視。

2.3環(huán)境因素 真菌所含的毒素可通過抑制蛋白合成，影響肺泡內(nèi)膜下血管的生成而導(dǎo)致肺泡出血，因此不排除真菌及毒物等環(huán)境因素導(dǎo)致肺出血的反復(fù)發(fā)作。

2.4免疫因素 許多學(xué)者認(rèn)為本病與免疫因素有關(guān)，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療有效也支持此觀點(diǎn)，研究表明，許多患者血清IgG、IgA、IgM均增高，以IgA更明顯，部分患者嗜酸性粒細(xì)胞增高，可有抗核抗體、冷球蛋白抗體陽性，這些均支持本病與免疫功能異常有關(guān)。部分IPH患者對牛奶過敏[5]，血清中發(fā)現(xiàn)對牛奶抗原反應(yīng)的沉淀素，停用牛奶后，臨床癥狀及肺部浸潤表現(xiàn)消失，再次服用牛奶后癥狀再次出現(xiàn)，此類患者稱為Heiner syndrome；部分IPH患者對麩質(zhì)過敏，可同時合并乳糜瀉，此類患者稱為Lane-Hamilton Syndrome[6]。

3臨床表現(xiàn)

IPH典型的臨床三聯(lián)征為貧血、咯血和肺部浸潤，大多數(shù)成年人的初始表現(xiàn)為咳嗽、咯血，而兒童早期的臨床表現(xiàn)通常是原因不明的貧血。臨床上通常將此病分為急性出血期和慢性發(fā)作期。急性出血期的患者通常為突然起病，可有咳嗽、咯血、呼吸困難[7，8]，貧血加重?；颊咦杂X胸悶、氣短、呼吸加快、心悸，也可有發(fā)熱及非特異性胸痛，肺部查體可正常，也可聞及哮鳴音及細(xì)濕性啰音。慢性期的患者通常反復(fù)發(fā)作咳嗽、咯血，呼吸困難等癥狀，患者可有消瘦、發(fā)育遲緩、貧血貌等。許多患者最初表現(xiàn)為缺鐵性貧血而被誤診。反復(fù)發(fā)作的彌漫性肺泡出血和肺巨噬細(xì)胞中異常血卟啉的積聚，導(dǎo)致肺泡基底膜增厚，最終可導(dǎo)致間質(zhì)纖維化。

4檢驗(yàn)檢查

IPH無特異性的檢驗(yàn)檢查結(jié)果，只有與其癥狀相關(guān)的檢驗(yàn)檢查結(jié)果。

4.1實(shí)驗(yàn)室檢查 ①血紅蛋白下降：貧血可能是IPH的唯一征象[9]，急性期由于急性出血及缺鐵性貧血，血紅蛋白可短時間內(nèi)明顯下降；慢性長期出血患者常表現(xiàn)為血轉(zhuǎn)鐵蛋白<40%，細(xì)胞內(nèi)外鐵減低，血清鐵減低。監(jiān)測血紅蛋白對早期快速診斷具有重要作用，可作為初篩指標(biāo)。②骨髓象：紅細(xì)胞增生活躍，以紅系增生為主，髓內(nèi)儲存鐵降低。③血清膽紅素增加：由于血紅蛋白在肺泡內(nèi)被破壞，故血清膽紅素可增加。④部分患者血清IgG、IgM、IgA可見增高，部分兒童患者中有50%的患者嗜酸性粒細(xì)胞增高，可能與免疫因素有關(guān)；而IPH通常ANCA、ANA、RF等都為陰性。

4.2肺功能檢查 IPF急性期因肺泡出血，紅細(xì)胞血紅蛋白可攝取部分CO，故肺彌散功能可以正常甚至升高，而DLCO顯著升高，可能預(yù)示肺泡出血。在慢性期發(fā)生肺間質(zhì)纖維化后，彌散功能開始下降，伴有限制性通氣功能障礙。在疾病后期如合并肺氣腫及肺心病時，還會出現(xiàn)混合性通氣功能障礙。

5影像學(xué)檢查

盡管IPF在影像學(xué)上沒有特異性的表現(xiàn)，但在疾病不同的時期有不同的影像學(xué)表現(xiàn)，如急性期以磨玻璃影為特征，慢性期主要表現(xiàn)為肺纖維化和蜂窩肺。Copley SJ等人[10]評估了胸片和CT在診斷IPH中的準(zhǔn)確性，認(rèn)為在IPF的診斷中，CT的準(zhǔn)確性明顯高于胸片，而HRCT較普通CT平掃準(zhǔn)確性更高。因此，及時行影像學(xué)檢查可以指導(dǎo)疾病的早期診斷。

5.1 X線 胸部X線是最初的篩查工具，它在診斷肺內(nèi)初出血有較高的準(zhǔn)確性，并且可以觀察到到多種實(shí)質(zhì)和胸膜的病變，但是30%的咯血患者胸片表現(xiàn)為正常的[11]。因此，通常會建議咯血的患者進(jìn)行進(jìn)一步的檢查。IPH發(fā)病初期可能無明顯異常改變，急性發(fā)作期可表現(xiàn)為彌漫性滲出影，?？梢婋p肺彌漫性斑片、斑點(diǎn)樣影，以中下肺野及內(nèi)帶明顯。肺內(nèi)出血停止后，陰影一般在數(shù)周內(nèi)可明顯吸收。慢性期可見廣泛的間質(zhì)纖維化改變。

5.2 CT IPH的主要影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃影和小葉間隔增厚，但是沒有特異性，不排除其他原因?qū)е碌姆闻莩鲅?。初期表現(xiàn)為磨玻璃影，中后期可為結(jié)節(jié)影，HRCT上小葉間質(zhì)增厚現(xiàn)象明顯。當(dāng)出血迅速、量較大時可表現(xiàn)為大片滲出浸潤影、實(shí)變影；出血停止后，陰影1～2周可消失。慢性期可見肺纖維化和蜂窩肺，重者可見囊樣透明區(qū)。有國內(nèi)學(xué)者[12]對IPH患者進(jìn)行胸部HRCT檢查，HRCT顯示的肺內(nèi)局限性病變包括均勻磨玻璃影、暈狀影、結(jié)節(jié)影和不均勻磨玻璃影；非局限性病變包括磨玻璃、細(xì)網(wǎng)狀和細(xì)沙粒狀改變。

6病理學(xué)檢查

患者的痰液或肺泡灌洗液等在病理學(xué)上觀察到明顯的含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，是診斷本病的重要依據(jù)，但診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肺活檢。肺毛細(xì)血管破裂出血后，肺泡巨噬細(xì)胞在出血36～72 h內(nèi)將血紅蛋白中的鐵轉(zhuǎn)化成含鐵血黃素，含鐵血黃素巨噬細(xì)胞在1～2個月后于肺內(nèi)沉積并引起反應(yīng)。持續(xù)和反復(fù)發(fā)作的肺內(nèi)出血導(dǎo)致慢性的肺含鐵血黃素沉著可引起肺部廣泛的病理改變。

6.1大體標(biāo)本 因鐵沉著和纖維組織浸潤，外觀呈褐色實(shí)質(zhì)樣變，質(zhì)地較硬，重量增加，Virchow稱之為“棕色硬肺”（brown lung induration）。

6.2顯微鏡檢查 肺泡上皮腫脹、變性、脫落和增生，肺泡腔內(nèi)可見含有紅細(xì)胞或含鐵血黃素的吞噬細(xì)胞肺，泡壁彈性纖維變性、毛細(xì)血管增生，基底膜增厚，肺內(nèi)小動脈彈性纖維變性，含鐵血黃素沉著；HE和普魯士染色可見肺泡腔內(nèi)含大量含鐵血黃素細(xì)胞，Masson染色可見肺泡壁彈性纖維變性，但肺泡及血管上皮基底膜完整。

7診斷

對IPF來說診斷相當(dāng)重要，47%的患者初步診斷需2個月，14.5%的患者確診需要6個月以上，在Chin CIC[13]等人的研究中，從癥狀發(fā)作到明確診斷的平均時間為30個月，約63%的患者會被誤診，可能被誤診為貧血、胃腸道出血、肺炎、哮喘，所以說IPH的確診非常重要。

IPH的診斷主要基于以下幾點(diǎn)：①出現(xiàn)肺內(nèi)出血的相關(guān)臨床表現(xiàn)，如咳嗽、咯血、呼吸困難等；②影像學(xué)上表現(xiàn)為彌漫性斑片影及毛玻璃影，無特異性；③病理學(xué)上在痰液、胃液、肺泡灌洗液中找到大量紅細(xì)胞和含鐵血黃素沉著癥；④IPH的診斷主要是診斷排除。IPH的診斷基于排除肺內(nèi)出血和全身性疾病及其他原因，當(dāng)患者出現(xiàn)原因不明的貧血和雙肺浸潤時，應(yīng)懷疑有肺出血；此外，應(yīng)排除自身免疫性疾病和凝血功能障礙?？紤]到IPH與乳糜瀉和牛奶蛋白過敏之間的關(guān)聯(lián)，應(yīng)該在所有患者中進(jìn)行這些情況的篩查。

診斷IPH的金標(biāo)準(zhǔn)是肺活檢，但這是一種侵入性的方法，另一種診斷IPH的特異性和敏感性較高方法是支氣管肺泡灌洗，該方法可以看到明顯的含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞以明確診斷。有學(xué)者建議，當(dāng)貧血的嚴(yán)重程度與影像學(xué)檢查結(jié)果不符時，即使沒有胃腸道癥狀，也可以進(jìn)行胃腸道內(nèi)鏡檢查及活檢，通過對胃液檢測分析，同樣可以明確診斷，這是一項(xiàng)簡單而可靠的方法，可用于兒童[8]。

8鑒別診斷

8.1心功能不全 左心衰時可致肺水腫，有咯粉紅色泡沫樣痰，與IPH不同的是左心衰可有勞力性呼吸困難、端坐呼吸等癥狀，雙肺可聞及濕啰音，實(shí)驗(yàn)室檢查BNP升高，肌鈣蛋白可升高，心臟超聲可見心臟改變。

8.2肺出血腎炎綜合征 肺出血腎炎綜合征即Goodpasture綜合征，本綜合征的呼吸系統(tǒng)癥狀與IPH相似，多表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難和咯血，也常有貧血，不同的是可有血尿、蛋白尿；胸部X線典型表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性對稱性肺門周圍浸潤。Goodpasture綜合征和特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著在肺超微結(jié)構(gòu)的差異，在Goodpasture綜合征主要表現(xiàn)為彌漫性血管損傷，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，免疫熒光觀察可見相當(dāng)?shù)湫颓逦腎gG線性沉積，有時可見毛細(xì)血管袢周圍IgM沉積，偶可見IgA沉積[14]。

8.3 Wegener肉芽腫 Wegener肉芽腫是（WG）是一種壞死性小血管血管炎，肺部受累是此病的特征之一，約50%的患者起病時即有肺部癥狀，80%以上的患者在整個疾病過程中也會出現(xiàn)肺部表現(xiàn)[15]。臨床表現(xiàn)上會出現(xiàn)咳嗽、咯血，嚴(yán)重時可發(fā)生彌漫性肺泡內(nèi)出血，出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭，肺部影像學(xué)可見肺部陰影。此病最主要的診斷是依靠病理學(xué)，顯微鏡下，WG的特征是實(shí)質(zhì)性壞死、血管炎、肉芽腫性炎癥，大多數(shù)肺活檢顯示此特征，其中最主要的是實(shí)質(zhì)壞死。與IPH的鑒別可見：①實(shí)驗(yàn)室檢查：ANA、ANCA等免疫指標(biāo)可為陽性；②組織活檢：特點(diǎn)是血管炎、肉芽腫和壞死。

8.4系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病，50%～70%的患者會有肺部癥狀。此病與IPF不同，為全身性的疾病，90%以上有關(guān)節(jié)痛者，常為先發(fā)癥狀，80%的病例可出現(xiàn)皮膚損害，特征性表現(xiàn)為蝶形紅斑；85%以上的患者于病程中可有不同程度發(fā)熱，多伴有ANA陽性。此病還會累及心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。

8.5其他原因所致的肺泡出血性疾病 如其他免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病、過敏所致疾病、感染性疾病及外傷所致肺泡出血。某些支氣管內(nèi)出血雖不是肺泡出血，但可吸入肺泡內(nèi)，出現(xiàn)類似肺泡出血的相關(guān)表現(xiàn)，有其原發(fā)病的特征。

9治療

目前尚無特異性的治療方案，總體而言，控制疾病急性發(fā)作、避免肺間質(zhì)纖維化是治療的關(guān)鍵。盡管有很多成功使用免疫抑制劑、血漿置換術(shù)或靜脈注射免疫球蛋白的綜合報(bào)道，但是這些治療方法的理論依據(jù)仍不清楚，此外不同的患者治療療效也并不確定。目前最主要的治療如下。

9.1一般治療 若是有牛奶、麩麥過敏，應(yīng)停止食用；急性發(fā)作需臥床休息，必要時給予吸氧以及止血治療，預(yù)防咯血及窒息。對于貧血可補(bǔ)充鐵劑等補(bǔ)血治療，也可應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素。

9.2糖皮質(zhì)激素 是目前控制IPH急性期癥狀療效最為肯定的藥物，糖皮質(zhì)激素可以增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性和減少血管滲出，可迅速改善出血癥狀。全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可以降低急性發(fā)作肺泡出血的發(fā)病率和死亡率，并控制肺纖維化的進(jìn)展，推薦劑量為潑尼松<2 mg/（kg·d），持續(xù)2個月，然后逐漸減少劑量。在一項(xiàng)研究中[16]，開始給予患者潑尼松80 mg（1.5 mg/kg）治療，1個月后逐漸減量至48 mg/d，并在第6個月末停藥，患者的治療效果很好，血象及肺功能均恢復(fù)至正常，且之后每年咯血的次數(shù)減少至1～2次，每次咯血量減少至1 ml左右。也有研究表示[17]，在患者癥狀緩解后2～3周后逐漸減量[<1 mg/（kg·d）]，并維持治療1～2年，小劑量激素長期維持治療可以降低風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后；但是仍有部分人認(rèn)為長期低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療對于疾病的整體療效與預(yù)后沒有明顯的影響。Li YT[18]等曾報(bào)道了2例IPH兒童患者在病情危及生命的情況下應(yīng)用大劑量激素沖擊[10 mg/（kg·d）]3 d后，劑量降至2 mg/（kg·d），1周后患兒病情明顯好轉(zhuǎn)。

9.3免疫抑制劑 免疫抑制治療已被廣泛使用，特別是在激素依賴或耐藥的情況下，對于IPH的治療，糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合使用被認(rèn)為是最佳的治療方案。硫唑嘌呤聯(lián)合皮質(zhì)激素可能是最好的治療方案，特別是在預(yù)防IPH惡化中巰唑嘌呤最常用，推薦劑量為1.5 mg/（kg·d），成人用量50～100 mg/d，療程通常1年以上，可有效控制癥狀及預(yù)防急性發(fā)作，長期小劑量使用[1.5 mg/（kg·d）]可能對長期治療與預(yù)后有益處。免疫抑制劑的應(yīng)用可減少糖皮質(zhì)激素的用量，甚至有報(bào)道兒童IPH可以實(shí)現(xiàn)使用6MP至無激素長期緩解[19，20]。

10預(yù)后

IPH最常見的死因是大量肺出血所致的急性呼吸衰竭或嚴(yán)重肺纖維化引起的慢性呼吸衰竭和肺心病。一般來說，兒童的預(yù)后較成人差，兒童的平均生存期為2.5～3年，成人急性期的死亡率為14%[3]。隨著激素及免疫抑制劑的應(yīng)用，5年生存率有明顯的提高，研究發(fā)現(xiàn)激素的使用使得IPH患者5年生存率升高到為86%[18]。

11總結(jié)

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥是一種原因不明的肺出血性疾病，典型的表現(xiàn)為咳嗽、氣促、咯血及缺鐵性貧血，影像學(xué)上通常表現(xiàn)為肺浸潤影，HRCT對于早期診斷有一定價(jià)值，常表現(xiàn)為磨玻璃影及小葉間隔增厚。最有效地診斷方法是痰液、肺泡灌洗液或胃液等病理學(xué)上觀察到明顯的含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞。多次行HRCT、支氣管鏡檢查有助于IPH的早期診斷。目前尚無特異性的治療方案，主要治療是使用激素及免疫抑制劑治療。

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收稿日期：2018-6-14；修回日期：2018-7-10

編輯/王海靜