30例彌漫大B細胞性淋巴瘤合并HBV感染的回顧性分析

曹永峰 季從飛 宋佳燁 張珣磊 陳佳 李明 宋諸臣

【摘要】 目的：探討HBV感染對彌漫大B細胞性淋巴瘤的療效、不良反應(yīng)及預(yù)后的影響。方法：選擇在筆者所在醫(yī)院2009年1月-2013年6月初診彌漫大B細胞性淋巴瘤患者60例，其中感染HBV與非感染HBV各30例。采用字2檢驗及Pearson相關(guān)分析HBV感染與患者年齡、性別、分期、LDH水平、B組癥狀、結(jié)外浸潤等臨床參數(shù)的相關(guān)性。比較兩組患者對一線CHOP或者R-CHOP方案化療的療效及不良反應(yīng)。采用Kaplan Meier生存函數(shù)分析HBV感染與生存率的關(guān)系。結(jié)果：HBV感染與患者的年齡、性別、LDH水平?jīng)]有相關(guān)性（P>0.05）；與B組癥狀、結(jié)外浸潤及ann Arbor分期具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000、0.001、0.012）；HBV感染組近期療效達到完全緩解11例，部分緩解4例，有效率50.0%。非HBV感染組完全緩解15例，部分緩解8例，有效率76.67%，非感染明顯優(yōu)于感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者惡心嘔吐、脫發(fā)、腎功能損害、周圍神經(jīng)毒性不良反應(yīng)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但是在肝功能損害、白細胞減少、血小板減少方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0380、0.032、0.028）；Kaplan Meier生存函數(shù)分析顯示HBV感染組生存率低于非感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)義（P<0.05）。結(jié)論：HBV感染與彌漫大B細胞性淋巴瘤患者的B組癥狀、結(jié)外浸潤及分期具有相關(guān)性，彌漫大B細胞淋巴瘤合并HBV感染者療效差，不良反應(yīng)發(fā)生率高，預(yù)后不良。

【關(guān)鍵詞】 彌漫大B細胞淋巴瘤； HBV感染； 預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.027 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）26-00-03

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一組具有高度異質(zhì)性的中度侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma ，NHL），發(fā)病率占所有NHL的40%左右。由于細胞形態(tài)、免疫表型、遺傳學(xué)上的高度異質(zhì)性，其臨床表現(xiàn)、治療效果及預(yù)后具有顯著的個體差異[1]。尋找引起這些異質(zhì)性的根本原因，從病因上進行干預(yù)疾病具有重要意義。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）為嗜肝和淋巴細胞的DNA病毒，在人群中感染非常普遍，尤其在我國東部沿海地區(qū)感染率高達10%以上，江蘇南通地區(qū)為HBV高感染率區(qū)域。多中心臨床實踐發(fā)現(xiàn)DLBCL患者中HBV感染率高于一般人群，提示HBV感染與DLBCL的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關(guān)性。近年來，許多研究證實HBV使得DLBCL的侵襲性增強，藥物敏感性下降，預(yù)后更差[2]。本研究旨在探討HBV感染與DLBCL患者的病情、療效、不良反應(yīng)及預(yù)后的關(guān)系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇南通市腫瘤醫(yī)院2009年1月-2013年6月收治的初治DLBCL患者60例。男38例，女22例；年齡19～72歲，中位年齡58歲。納入標準：（1）所有病例均經(jīng)過病理組織活檢、切片、HE染色、免疫組化標記，符合WHO關(guān)于DLBCL的診斷標準；（2）DLBCL系初治，既往無淋巴瘤病史；（3）均經(jīng)過檢測血清HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb等HBV標記物；（4）治療前心、肝、腎功能指標正常，無化療禁忌證。入院患者中分為兩組，即HBV感染組和非感染組，各30例。

1.2 方法

1.2.1 HBV血清標記物檢測 采用時間分辨熒光免疫測定法（time-resolved fluoroimmunoassay，TRFIA），試劑盒由蘇州新波生物技術(shù)有限公司提供。HBsAg、HBeAg或者HBeAb、HBcAb同時陽性定為HBV感染。HBV DNA采用實時熒光基因擴增技術(shù)，試劑由中山大學(xué)達安基因股份有限公司提供。

1.2.2 化療 采用標準CHOP+/-R方案。具體為環(huán)磷酰胺750 mg/m2 d1，長春新堿1.4 mg/m2 d1，多柔吡星50 mg/m2 d1，潑尼松100 mg d1-5，利妥昔單抗375 mg/m2 d0。每21天為一周期?；熎陂g出現(xiàn)白細胞減少、血小板下降等骨髓抑制者給予粒細胞集落刺激因子支持；出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常升高者予復(fù)方甘草酸制劑護肝降酶至正常水平，化療時間順延；對HBVDNA拷貝量>1×103者給予拉米夫定或者恩替卡韋抗病毒治療。

1.3 療效判斷

于第2、4、6周期化療結(jié)束后進行CT或者PET/CT檢查評價療效，評價為SD或者PD患者進入二線治療，一線治療最多接收8周期。療效評價按照RECIST1.1標準進行，完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短徑減少至<10 mm；部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至30%以上，但是未達到完全緩解；進展（PD）：靶病灶直徑之和增加20%以上，或者出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（SD）：介于部分緩解和進展之間；所有評定結(jié)果持續(xù)4周以上。有效率ORR=CR+PR，疾病控制率DCR=CR+PR+SD。不良反應(yīng)判斷采用WHO化療毒副反應(yīng)分級標準。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 21.0軟件。組間比較應(yīng)用獨立t檢驗分析；計數(shù)資料應(yīng)用構(gòu)成比表示，組間比較應(yīng)用字2檢驗或Fisher確切概率法；相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析法；用Kaplan Meier生存函數(shù)對患者總生存率進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV感染與臨床病理特征之間的相關(guān)性

結(jié)果顯示：HBV感染與ann Arbor分期、結(jié)外浸潤、有無B組癥狀具有相關(guān)性（P<0.05），而與年齡、性別和LDH升高的相關(guān)性無顯著差異（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者均給予CHOP+/-R方案化療

HBV感染組達到完全緩解11例，部分緩解4例，有效率（ORR）50.0%。非HBV感染組完全緩解15例，部分緩解8例，有效率76.67%。兩組比較，完全緩解率方面，非感染組CR率高于HBV感染組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。有效率方面，非感染明顯優(yōu)于感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。HBV感染組疾病控制率DCR：73.33%，非HBV感染組DCR：93.33%，兩組比較，非感染明顯優(yōu)于感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 不良反應(yīng)

比較兩組發(fā)生3～4級不良反應(yīng)的結(jié)果顯示，兩組惡心嘔吐、腎臟損害、心臟損害及周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率無顯著差異，而肝損害、中性粒細胞減少、血小板減少的發(fā)生率方面，感染組明顯高于非感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組生存函數(shù)分析

為了觀察HBV感染對彌漫大B細胞淋巴瘤患者預(yù)后的影響，使用Kaplan Meier生存函數(shù)分析兩組生存率的差異。結(jié)果顯示：HBV感染組5年生存率為26.67%，中位生存期為48個月（95%CI：39.95，56.05）；非HBV感染組5年生存率為53.33%，中位生存期為57個月（95%CI：52.88，61.12），非感染組的總生存時間（OS）明顯長于HBV感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），見圖1。

3 討論

近年來，淋巴瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，已達成人惡性腫瘤的第8位，DLBCL作為最常見的非霍奇金淋巴瘤類型亦不例外[3]。DLBCL是一組發(fā)生于淋巴造血系統(tǒng)中B細胞性的中度侵襲性淋巴瘤，其免疫表型及遺傳學(xué)具有高度異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)及預(yù)后個體差異較大。DLBCL的確切病因目前尚不明確，主要與基因突變、環(huán)境污染、感染等相關(guān)，其中感染越來越被重視，尤其是病毒感染。某些病毒感染與特異的淋巴瘤類型相關(guān)，如Burkitts淋巴瘤及鼻腔NK/T細胞淋巴瘤與EB病毒感染有關(guān)；成人T細胞白血病/淋巴瘤與HTLV-1感染有關(guān)[4]。研究表明，HBV感染與B細胞性淋巴瘤尤其是DLBCL具有相關(guān)性，即HBV感染群體中DLBCL發(fā)病率高于一般人群，相反DLBCL患者中HBV感染率亦高于其他實體瘤患者群體[5]。陳萬貞等[6]分析了217例NHL患者的HbsAg陽性率，結(jié)果顯示侵襲性淋巴瘤的陽性率15.7%，顯著高于普通人群，而惰性淋巴的陽性率為10.6%，與正常人群無顯著差異。張?zhí)锪岬萚7]回顧性分析了68例NHL患者，HbsAg陽性率高到51.47%，而且HBV感染與腫瘤細胞過表達BCL-2相關(guān)，并影響患者的預(yù)后。Dalia等[8]采用meta分析結(jié)果顯示HBV感染者淋巴瘤發(fā)生風(fēng)險顯著增加。

免疫機制是HBV與DLBCL相互作用的主要機制。HBV與人體淋巴細胞具有很好的親和性，直接導(dǎo)致受感染的淋巴細胞變性、壞死，修復(fù)、分化及異常增生，淋巴組織長期反復(fù)壞死與修復(fù)導(dǎo)致增生性疾病。HBV感染后導(dǎo)致機體的細胞免疫及體液免疫激活，產(chǎn)生特異性抗體，使得包括趨化因子、細胞毒因子、淋巴毒素等細胞因子釋放增加，從而導(dǎo)致機體免疫功能紊亂及淋巴細胞增生。另外，基因機制也十分重要。HBV屬于DNA病毒科，其結(jié)構(gòu)包括C基因和X基因。HBV感染后其DNA與宿主淋巴細胞基因整合，誘發(fā)抑癌基因失活及原癌基因激活，導(dǎo)致淋巴瘤細胞克隆性增生，從而形成淋巴瘤。其過程主要是通過激活BCL-2基因，促進EGFR的表達，抑制P53基因等完成的[9-10]。

本研究回顧性分析了60例DLBCL患者，感染HBV和非感染HBV各30例，兩組對照比較。Pearson相關(guān)性分析顯示HBV感染與患者的年齡、性別、LDH水平無相關(guān)性（P>0.05），與B組癥狀、結(jié)外浸潤及分期均具有相關(guān)性（P=0.000、0.001、0.012）。在對CHOP或R-CHOP化療療效方面，非HBV感染組完全緩解15例，有效率76.67%。HBV感染組完全緩解11例，有效率50.00%。感染組療效差可能與肝功能異常及骨髓抑制導(dǎo)致的劑量受限，治療周期延長，依從性差等因素有關(guān)。在不良反應(yīng)上，兩組在惡心嘔吐、脫發(fā)、腎功能損害、周圍神經(jīng)毒性方面差異無顯著性，但是在肝功能損害、白細胞減少、血小板減少方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Kaplan Meier生存函數(shù)分析顯示HBV感染組和非感染組的5年生存率分別為26.67%和53.33%，中位生存期分別為48個月和57個月，非感染組的總生存時間明顯長于HBV感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，HBV感染與DLBCL患者的病期及B組癥狀具有相關(guān)性，合并HBV感染的DLBCL患者治療效果差，不良反應(yīng)重，預(yù)后不良。因此，如何通過干預(yù)HBV感染來防治淋巴瘤值得進一步研究。

參考文獻

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（收稿日期：2018-07-26）