奈達(dá)鉑+5-氟尿嘧啶聯(lián)合放療對(duì)食管鱗癌的臨床療效及其作用機(jī)制

劉曉崗 王 彧 劉春桂 魯小敏 吉浩明

食管癌是常見消化系統(tǒng)的腫瘤之一， 早期常難以發(fā)現(xiàn)，就診的食管癌患者大多已經(jīng)處于癌癥的中晚期，其90%為鱗狀細(xì)胞癌；臨床常采用放化療控制病癥，延長(zhǎng)患者生存期[1-2]。目前臨床對(duì)中晚期食管癌患者多采用順鉑、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu )化療聯(lián)合放療，但順鉑常引起較嚴(yán)重的腎毒性和胃腸道反應(yīng)，且患者耐受性較差[3-4]。奈達(dá)鉑(nedaplatin)是順鉑的第二代鉑類衍生物，其抗癌機(jī)制與順鉑相同，且與其它鉑類藥物無(wú)交叉耐藥性，腎毒性、胃腸道反應(yīng)較低[5]。有研究[6]表明，奈達(dá)鉑聯(lián)合5-Fu化療治療晚期食管癌安全有效，并且副反應(yīng)患者可以接受。為此，本文對(duì)130例接受臨床化放療中晚期食管鱗癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討奈達(dá)鉑+5-Fu化療聯(lián)合放療對(duì)食管鱗癌的臨床療效及其對(duì)患者前后外周血中休克蛋白90a(heat shock protein 90a，HSP90a)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細(xì)胞角蛋白20 (cytokeratin 20 ，CK20)表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月至2015年1月就診于南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院130例中晚期食管鱗癌患者的臨床資料，按照患者治療方案分為試驗(yàn)組67例和對(duì)照組63例。試驗(yàn)組采用奈達(dá)鉑+5-Fu聯(lián)合放療；對(duì)照組采用順鉑+5-Fu聯(lián)合治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查，診斷為食管鱗癌[7]；Edmondson-Steiner腫瘤分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ期[8]；②年齡40～69歲；③有放化療指征(即：局部腫瘤外侵固定無(wú)法手術(shù)；其他部位轉(zhuǎn)移引起疼痛時(shí)作姑息止痛治療；不可手術(shù)的局部晚期食管癌患者的綜合治療，以及晚期食管癌的姑息減癥治療)；④無(wú)心血管疾病，外周神經(jīng)性疾病及血常規(guī)和肝腎功能正常；⑤無(wú)食管瘺；⑥生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期患者；②有放化療禁忌證及合并其他類型腫瘤患者。納入患者根據(jù)食管癌TNM分期[7]：Ⅱ期53例，Ⅲ期45例，Ⅳ期32例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 試驗(yàn)組患者采用奈達(dá)鉑聯(lián)合5-Fu方案聯(lián)合放療。根據(jù)表面積計(jì)算給藥劑量，第1天用奈達(dá)鉑(100 mg/m2)，第2～6天用5-Fu 500 mg/m2，6天為1周期，每3周期為1個(gè)療程，每個(gè)化療療程之間間隔21天，共化療6個(gè)療程。對(duì)照組患者采用順鉑+5-Fu方案聯(lián)合放療：第1天用順鉑(30 mg/m2)，第2～6天用5-Fu 500 mg/m2，6天為1周期，每3周期為1個(gè)療程，每個(gè)化療療程之間間隔21天，共化療6個(gè)療程；同時(shí)兩組患者均接受放療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 治療6個(gè)療程后，觀察兩組患者的臨床療效、HSP90a、CEA、CK20水平，以及治療過(guò)程中的副反應(yīng)(腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、放射性損傷、周圍神經(jīng)毒性)。療效判定[9]：完全緩解(complete response，CR)，腫瘤病灶消失并持續(xù)4周；部分緩解( partial response，PR)，腫瘤體積縮小>30%；穩(wěn)定(stable disease，SD)，腫瘤數(shù)量和體積無(wú)明顯變化；進(jìn)展(progressive disease，PD)，腫瘤體積增加>20%?？陀^緩解(objective response rate，ORR)包括CR和PR。放射性損傷參照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(0～Ⅳ度)10]，視覺(jué)評(píng)估并記錄兩組的放射性損傷患者例數(shù)，計(jì)算放射性損傷發(fā)生率：Ⅰ+Ⅱ度或者Ⅲ+Ⅳ度病例數(shù)/總例數(shù)×100%；依據(jù)WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)估兩組周圍神經(jīng)毒性(評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)，感覺(jué)異?；螂旆瓷?；Ⅱ級(jí)，嚴(yán)重感覺(jué)異?；蜉p度無(wú)力；Ⅲ級(jí)，不能忍受的感覺(jué)異?；蝻@著運(yùn)動(dòng)障礙；Ⅳ級(jí)，癱瘓減退)、肝腎功能損傷(評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：尿素氮、血尿素、肌酐、尿蛋白和血尿等)和胃腸道反應(yīng)(評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：0度，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)腹瀉，無(wú)便秘；Ⅰ度，惡心不影響進(jìn)食，腹瀉短暫，無(wú)便秘；Ⅱ度，短暫嘔吐，影響進(jìn)食，腹瀉能耐受；Ⅲ度，嘔吐需要治療，腹瀉不能耐受，需要治療，重度便秘，腹脹；Ⅳ度，頻繁嘔吐，難以控制，血性腹瀉，腸道麻痹)。比較兩組患者周圍神經(jīng)毒性，肝腎功能損傷和胃腸道反應(yīng)的副反應(yīng)發(fā)生率，副反應(yīng)發(fā)生率=Ⅰ+Ⅱ度或者Ⅲ+Ⅳ度病例數(shù)/總例數(shù)×100%。患者于入院當(dāng)天及6個(gè)療程結(jié)束時(shí)檢測(cè)其HSP90a、CEA、CK20水平。分別取患者肘靜脈血3 mL，放置于室溫30～60 min后，3 000 r/min，4℃離心10 min，分離出上層血清，-20℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血清中HSP90a、CEA及CK20蛋白水平，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物技術(shù)有限公司，所有檢測(cè)均由專門的檢驗(yàn)人員嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書的步驟進(jìn)行。

記錄兩組患者聯(lián)合放療后治療療效，ORR(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5 隨訪 聯(lián)合放療結(jié)束后由經(jīng)治醫(yī)師電話通知+門診復(fù)查的方式對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，所有患者接受電話及門診隨訪，隨訪截止日期為2018年3月，并記錄兩組的中位生存期(月)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效比較 試驗(yàn)組中ORR高于對(duì)照組的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

2.2 兩組患者聯(lián)合放療后副反應(yīng)比較 試驗(yàn)組患者胃腸道反應(yīng)(Ⅲ+Ⅳ=22%)及肝腎功能損傷(Ⅲ+Ⅳ=5%)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.3 兩組患者聯(lián)合放療后HSP90a、CEA、CK20水平比較 與治療前相比，治療后兩組患者HSP90a、CEA、CK20的表達(dá)水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并且與對(duì)照組治療后HSP90a、CEA、CK20水平相比，試驗(yàn)組治療后HSP90a、CEA、CK20降低水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表2 兩組患者治療療效比較

注：CR為完全緩解，PR為部分緩解，ORR為客觀緩解

表3 兩組患者放化療后副反應(yīng)情況比較(例)

表4 兩組患者治療6個(gè)療程后HSP90a、CEA、CK20水平比較(μg/mL)

注：*與同組治療前比較,P<0.05；#與對(duì)照組同期比較,P<0.05

2.4 兩組患者中位生存時(shí)間比較 試驗(yàn)組中位生存期為(63.20±3.24) 個(gè)月，對(duì)照組為(54.4±1.72)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.211,P<0.05)。

3 討論

研究[12-13]顯示，接受化療(CDDP聯(lián)合5-Fu放療)的食管癌患者中位生存期為9.00個(gè)月，整體1年和3年生存率分別為(33.00±4.40)%和(15.00±1.40)%，療效十分有限所以急需新的治療手段及方式以提高食管癌的臨床治療效果。有研究[14]顯示，CDGP + 5-Fu聯(lián)合放射的1年生存率為69.00%，中位生存期(69.40±10.90)個(gè)月，患者的中位生存期明顯延長(zhǎng)。故本研究探討了奈達(dá)鉑+5-Fu化療聯(lián)合放療對(duì)臨床化放療中晚期食管鱗癌患者的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的中位生存期較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P<0.05)，且試驗(yàn)組患者中位生存期與以往研究一致。表明奈達(dá)鉑+5-Fu 聯(lián)合放療可有效地提高食管癌患者的中位生存期。這可能是由于CDGP毒性較低和局部控制率較高，從而提高了治療效果。

王明慧等[15]，在多種惡性腫瘤(乳腺癌，肺癌和食管癌)的患者血漿中HSP90a表達(dá)水平明顯高于閾值范圍，而良性腫瘤患者與正常人幾乎相同。本次研究結(jié)果表明，對(duì)照組治療前后HSP90a差值低于試驗(yàn)組(P<0.05)，表明試驗(yàn)組中的HSP90a治療后降低得更為顯著。目前認(rèn)為，HSP90a與腫瘤的侵襲和遷移相關(guān)。HSP90a血漿中含量低可減少腫瘤的生長(zhǎng)和遷移，從而證實(shí)對(duì)照組臨床治療療效更佳。張公正等[16]報(bào)道，食管癌患者血清中CEA和CK20的水平在不同浸潤(rùn)深度，是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。外周血中CEA的水平降低反映臨床療效顯著。本次研究結(jié)果，對(duì)照組治療前后的CEA差值低于試驗(yàn)組(P<0.05)。同樣CK20的結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療前后的CK20差值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。CK20水平高表達(dá)表明腫瘤細(xì)胞活性、侵襲及轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，本試驗(yàn)組中CK20水平的降低程度大可說(shuō)明臨床治療的療效更佳。

近些年的研究[17]表明，奈達(dá)鉑聯(lián)合5-Fu治療方案可以提高晚期食管癌患者的臨床療效。本研究中，試驗(yàn)組患者的ORR、DCR及中位生存期均高于對(duì)照組(P<0.05)。與上述研究結(jié)果一致。提示試驗(yàn)組患者聯(lián)合放療治療療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。本試驗(yàn)組患者胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，顯示奈達(dá)鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療的患者毒副作用更小。

綜上所述，相比順鉑+5-Fu的治療方案，奈達(dá)鉑+5-Fu同步聯(lián)合放療的治療方案可顯著降低食管鱗癌患者HSP90a、CEA及CK20的表達(dá)水平，延長(zhǎng)患者生存期，毒副作用小，臨床療效更為顯著。