腦脊液C-反應(yīng)蛋白和乳酸在開(kāi)顱術(shù)后細(xì)菌性感染與無(wú)菌性腦膜炎中的鑒別價(jià)值

孟麗君 劉微麗

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科術(shù)后最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為4.8%～7.4%[1-2]，臨床以腦膜炎最為常見(jiàn)，而其中50%～75%為無(wú)菌性腦膜炎[3],細(xì)菌性感染所占比例相對(duì)較低。細(xì)菌性感染有較高的致殘率及致死率，而無(wú)菌性腦膜炎一般預(yù)后較好，故及時(shí)地對(duì)術(shù)后顱內(nèi)感染的類(lèi)型做出準(zhǔn)確的鑒別診斷尤為重要。目前顱內(nèi)感染診斷主要依靠癥狀體征和腦脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)室檢查，但兩者臨床表現(xiàn)上極為相似，因此臨床上將腦脊液培養(yǎng)作為顱內(nèi)感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，故兩者的鑒別存在一定難度。近年研究[4]顯示，腦脊液C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染密切相關(guān)，腦脊液乳酸可以在一定程度上反映中樞系統(tǒng)感染的類(lèi)型[5]，但兩者在開(kāi)顱術(shù)后顱內(nèi)感染中的鑒別價(jià)值仍存在爭(zhēng)議[6-7]。故本研究通過(guò)對(duì)開(kāi)顱患者術(shù)后細(xì)菌性感染和無(wú)菌性腦膜炎的腦脊液指標(biāo)進(jìn)行分析，探討 CRP和乳酸在開(kāi)顱術(shù)后顱內(nèi)細(xì)菌性感染和無(wú)菌性腦膜炎中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年9月?lián)P州大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科開(kāi)顱術(shù)后48～72 h出現(xiàn)發(fā)熱、腦膜刺激征、意識(shí)障礙加重等顱內(nèi)感染臨床癥狀的患者68例。根據(jù)顱內(nèi)細(xì)菌性感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：①有頭痛、發(fā)熱(>38.5℃)、腦膜刺激征、意識(shí)障礙；②腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性或革蘭染色發(fā)現(xiàn)致病菌；③若腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液白細(xì)胞>1 000×106/L,腦脊液多核細(xì)胞比例>75%或腦脊液糖/血糖<0.4。同時(shí)滿足①和②，或①和③者為顱內(nèi)細(xì)菌性感染組；僅滿足①條件者為無(wú)菌性腦膜炎組。其中細(xì)菌性感染組25例和無(wú)菌性腦膜炎組43例。細(xì)菌性感染組中，男性19例，女性6例；平均年齡(54.92±0.11)歲；蛛網(wǎng)膜下腔出血10例(40.00%)，自發(fā)性腦出血7例(28.00%)，顱腦外傷8例(32.00%)； APACHE Ⅱ評(píng)分[9](20.18±4.13)分。無(wú)菌性腦膜炎組中，男性30例，女性13例；平均年齡(53.14±0.12)歲；蛛網(wǎng)膜下腔出血18例(41.86%)，自發(fā)性腦出血12例(27.90%)，顱腦外傷13例(30.23%)；APACHEⅡ評(píng)分[9](20.63±4.52)分。兩組的性別、年齡、原發(fā)病構(gòu)成及APACHE Ⅱ評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

注：APACHE Ⅱ評(píng)分為急性生理和慢性健康狀況評(píng)分

1.2 方法 所有患者在懷疑感染當(dāng)天，經(jīng)患者知情同意并簽署同意書(shū)后，通過(guò)腰穿、腦室外引流、腰大池引流留取腦脊液標(biāo)本6 mL。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者腦脊液白細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、氯化物、蛋白質(zhì)、CRP和乳酸的含量。腦脊液白細(xì)胞采用改良牛鮑計(jì)數(shù)板手工鏡檢計(jì)數(shù)法；腦脊液蛋白含量測(cè)定采用終點(diǎn)法，葡萄糖含量測(cè)定葡萄糖氧化酶法測(cè)，氯化物含量測(cè)定采用離子選擇電極法測(cè)定，CRP含量測(cè)定采用免疫透射比濁法，乳酸含量測(cè)定采用Vitros250 測(cè)定儀。測(cè)定并比較兩組患者上述指標(biāo)的差異，并以?xún)山M腦脊液各指標(biāo)敏感度為縱坐標(biāo)、1-特異度為橫坐標(biāo)繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腦脊液各參數(shù)比較 細(xì)菌性感染組腦脊液中的白細(xì)胞數(shù)量、蛋白質(zhì)含量、CRP、乳酸水平均高于無(wú)菌性腦膜炎組，糖低于無(wú)菌性腦膜炎組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者腦脊液氯化物差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者腦脊液各參數(shù)比較

注：CRP為C反應(yīng)蛋白

2.2 腦脊液各指標(biāo)診斷顱內(nèi)感染的ROC曲線比較 腦脊液白細(xì)胞、葡萄糖、蛋白質(zhì)、CRP、乳酸ROC曲線下面積比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中腦脊液CRP曲線下面積最大，其次為腦脊液乳酸。腦脊液乳酸最佳截?cái)帱c(diǎn)4.5 mmol/L，其診斷的靈敏度為88.0%，特異度為88.4%，診斷指數(shù)為0.764；腦脊液CRP最佳截?cái)帱c(diǎn)0.755 mg/L,其診斷的靈敏度為92.0%，特異度為83.7%，診斷指數(shù)0.757；腦脊液白細(xì)胞和蛋白質(zhì)的診斷指數(shù)較低，分別為0.497和0.488。詳見(jiàn)圖1、2,表3。

圖1 腦脊液白細(xì)胞、蛋白質(zhì)、C-反應(yīng)蛋白、乳酸診斷開(kāi)顱術(shù)后顱內(nèi)感染的ROC曲線

圖2 腦脊液葡萄糖診斷開(kāi)顱術(shù)后顱內(nèi)感染的ROC曲線

指標(biāo)曲線下面積95%CIP值最佳截?cái)帱c(diǎn)值靈敏度(%)特異度(%)診斷指數(shù)白細(xì)胞(×106/L)0.7490.620～0.8780.001155652.097.70.497蛋白質(zhì)(mg/L)0.8560.770～0.942<0.0012173.572.076.80.488葡萄糖(mmol/L)0.8310.734～0.942<0.0012.9780.7740.547CRP(mg/L)0.9270.86～0.986<0.0010.75592.083.70.757乳酸(mmol/L)0.8820.895～0.992<0.0014.588.088.40.764

注：CRP為C反應(yīng)蛋白

3 討論

顱內(nèi)感染是開(kāi)顱術(shù)后少見(jiàn)但較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要包括細(xì)菌性感染和無(wú)菌性腦膜炎兩類(lèi)。無(wú)菌性腦膜炎與良性復(fù)發(fā)性腦膜炎(Mollaret 腦膜炎)極為相似，但Mollaret 腦膜炎腦脊液中可見(jiàn)特征性Mollaret細(xì)胞[10]。臨床上對(duì)于顱內(nèi)感染的診斷實(shí)驗(yàn)室參考指標(biāo)十分有限，而且混雜因素較多，腦脊液培養(yǎng)為顱內(nèi)感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其陽(yáng)性率僅為10%左右[11]，故尋求新的可靠指標(biāo)對(duì)兩者鑒別成為近年研究的熱點(diǎn)。本研究顯示，細(xì)菌性感染組和無(wú)菌性腦膜炎組的腦脊液白細(xì)胞、蛋白質(zhì)和葡萄糖比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但進(jìn)一步進(jìn)行診斷效能分析顯示腦脊液白細(xì)胞ROC曲線下面積在各指標(biāo)中最低，其在最佳截?cái)帱c(diǎn)時(shí)，靈敏度僅為52.0%，但其特異度為97.7%，提示腦脊液白細(xì)胞在排除開(kāi)顱術(shù)后細(xì)菌性感染中有一定價(jià)值；腦脊液蛋白質(zhì)和葡萄糖ROC曲線下面積較腦脊液白細(xì)胞略高，但其診斷指數(shù)亦僅分別為0.488和0.547。故傳統(tǒng)的腦脊液常規(guī)及生化檢查對(duì)開(kāi)顱術(shù)后顱內(nèi)感染類(lèi)型的鑒別診斷效能較低。

近年來(lái)研究[4-5]顯示，腦脊液CRP和乳酸在鑒別開(kāi)顱術(shù)后的感染類(lèi)型方面具有一定價(jià)值。CRP是人體被細(xì)菌感染或組織損傷后反應(yīng)最為敏感的一種急性時(shí)相蛋白，在正常人血清中含量較少(0.068～8.2 mg/L)[12]，腦脊液中僅含有極少量的CRP，多數(shù)來(lái)自于血漿。顱內(nèi)感染后，由于血腦屏障通透性增加，血漿中CRP進(jìn)入腦脊液增多，因而在診斷顱內(nèi)感染時(shí)，可將CRP作為參考指標(biāo)之一。Siddiqui等[13]研究顯示,在化膿性腦膜炎患者，CRP>0.6 mg/dL時(shí)，其診斷顱內(nèi)感染的靈敏度為96.8%，特異度為89.2%。國(guó)內(nèi)趙四軍等[14]研究顯示，CRP對(duì)老年顱腦手術(shù)后感染患者的診斷的靈敏度為89.13%，特異度為80.56%。本研究顯示，CRP在感染組和無(wú)菌性腦膜炎組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ROC曲線下面積最大，為0.927，最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.755mg/L，診斷的靈敏度為92%，特異度為83.7%,診斷指數(shù)0.757,與上述研究結(jié)果一致,提示CRP可作為開(kāi)顱術(shù)后患者感染的鑒別指標(biāo)之一。

乳酸是糖酵解的代謝終產(chǎn)物，腦脊液中的乳酸濃度可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的糖酵解代謝情況。當(dāng)腦脊液存在感染時(shí)，白細(xì)胞增加葡萄糖的無(wú)氧代謝，從而產(chǎn)生乳酸并降低pH 值，且腦脊液乳酸不受血乳酸水平的影響。因此，腦脊液乳酸濃度的檢查可以在一定程度上反映中樞系統(tǒng)感染的類(lèi)型。Sakushima等[15]的meta分析顯示，腦脊液乳酸含量對(duì)于區(qū)別術(shù)后細(xì)菌性和無(wú)菌性腦膜炎是一個(gè)可靠的指標(biāo)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為35 mg/dL。Zhang等[16]研究顯示,腦脊液乳酸在神經(jīng)外科術(shù)后細(xì)菌性腦膜炎的診斷最佳截?cái)帱c(diǎn)為3.6mmol/L，靈敏度為76.36%，特異度為87.79%。本研究結(jié)果與上述研究相似，腦脊液乳酸在最佳截點(diǎn)4.5mmol/L時(shí)，其診斷的靈敏感略低于腦脊液CRP，但顯著高于傳統(tǒng)腦脊液常規(guī)和生化指標(biāo)(P<0.05)，因此亦可作為開(kāi)顱術(shù)后顱內(nèi)感染的有效鑒別指標(biāo)。

綜上所述，神經(jīng)外科術(shù)后細(xì)菌性和無(wú)菌性感染的鑒別仍是目前的難點(diǎn)，傳統(tǒng)的腦脊液檢查對(duì)兩者鑒別診斷的效能較低，腦脊液CRP和乳酸對(duì)于神經(jīng)外科術(shù)后感染類(lèi)型的鑒別具有重要價(jià)值，但亦存在一定缺陷，故尋找更快、更準(zhǔn)確的診斷方法，結(jié)合多種檢查手段，建立多變量模型可能提高對(duì)術(shù)后顱內(nèi)感染的預(yù)測(cè)性，可作為未來(lái)的研究方向。