同種異體骨移植治療易復(fù)發(fā)性良性骨腫瘤的療效

楊勇志 劉凡 宋亞 谷貴山

作者單位：130000 長(zhǎng)春，吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科

四肢良性骨腫瘤是骨科常見(jiàn)疾病，治療措施主要是徹底切除腫瘤。但骨腫瘤切除術(shù)后形成的灶性骨缺損往往需要內(nèi)植物來(lái)填充，以恢復(fù)原來(lái)的生物力學(xué)結(jié)構(gòu)和促進(jìn)骨性愈合。常見(jiàn)的填充物為自體骨、同種異體骨、骨水泥、人造移植物等。同種異體骨因其來(lái)源廣泛，具有良好的骨誘導(dǎo)活性，生物力學(xué)特性影響小等較為突出的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。本研究為回顧性研究，從我科骨腫瘤資料庫(kù)中檢索 2010 年 4 月至 2016 年 8 月骨腫瘤患者51 例，采用同種異體骨移植修復(fù)四肢良性骨腫瘤刮除術(shù)后骨缺損，療效滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 四肢良性骨腫瘤者；( 2 ) 腫瘤未累及相鄰關(guān)節(jié)面者；( 3 ) 異體骨與宿主骨之間可進(jìn)行堅(jiān)強(qiáng)固定者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 具有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，無(wú)法配合術(shù)后康復(fù)練習(xí)者；( 2 ) 腫瘤具有低度惡性，已破壞相鄰關(guān)節(jié)或無(wú)法保留自身關(guān)節(jié)者。

本研究共納入 51 例，男 24 例，女 27 例，年齡6～57 歲，平均 31.4 歲。腫瘤根據(jù)術(shù)前臨床表現(xiàn)、輔助檢查及術(shù)中病理檢查確診。其中骨囊腫 10 例，骨纖維結(jié)構(gòu)不良 13 例，動(dòng)脈瘤樣骨囊腫 6 例，骨巨細(xì)胞瘤 8 例，內(nèi)生軟骨瘤 7 例，非骨化性纖維瘤5 例，海綿狀血管瘤 1 例及骨膜韌帶狀血管瘤 1 例。其中植入松質(zhì)骨 48 例，大段腓骨 3 例。

二、治療方法

1. 同種異體骨的制備：采用北京鑫康辰生物技術(shù)有限公司同種異體骨，均經(jīng)過(guò)深低溫冷凍，超聲洗滌，鈷 60 γ 輻照滅菌、真空封裝處理，分為凍干股骨頭及大段腓骨。填充前將股骨頭松質(zhì)骨部分剪切為約 4 mm×4 mm 大小的顆粒，切勿帶入骨皮質(zhì)部分。腓骨大小約為 60 mm×8 mm×8 mm。使用前先用生理鹽水浸泡復(fù)水，再用慶大霉素浸泡 20 min。

2. 術(shù)前準(zhǔn)備：入院后詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查，完善相關(guān)檢查檢驗(yàn)，排除手術(shù)禁忌證。所有患者均應(yīng)完善病灶區(qū) X 線片、CT 及核磁檢查，以明確腫瘤大小、累積范圍，指導(dǎo)術(shù)中腫物的切除面積及安全邊界。術(shù)前 30 min 靜脈應(yīng)用抗生素。

3. 手術(shù)方式：患者采用全麻或腰硬聯(lián)合麻醉。首先根據(jù)骨腫瘤大小及所在的位置，采用相應(yīng)的手術(shù)入路。充分暴露病灶區(qū)后，用電鉆沿肢體縱軸開(kāi)一方形骨窗，開(kāi)窗面積宜充分，盡量做到術(shù)中視野寬闊，能夠觀察到病灶各側(cè)壁。但也不能一味追求大窗口，否則易造成術(shù)后病理性骨折和延長(zhǎng)愈合時(shí)間。進(jìn)入病灶后取組織做快速病理，以明確腫物性質(zhì)。確定為良性骨腫瘤后，使用大小不等刮勺仔細(xì)刮除瘤腔內(nèi)腫瘤組織。在此過(guò)程中尤其需要注意腫瘤邊界的處理方式，如若存在硬化壁或者嵴突，需用磨鉆徹底打磨清除，不要留有盲點(diǎn)，反復(fù)高頻電刀燒灼四周瘤壁，再用 95% 濃度酒精浸泡瘤腔 3 遍( 注意保護(hù)周?chē)浗M織 )，浸泡時(shí)間 30 min 以上，后用大量生理鹽水徹底沖洗病灶及周?chē)浗M織。同種異體骨使用前應(yīng)先復(fù)水和消毒。經(jīng)過(guò)生理鹽水反復(fù)浸泡洗滌后，可以恢復(fù)同種異體骨的黏彈性，植入后維持完整的微孔結(jié)構(gòu)，有利于早期血管化及爬行替代。根據(jù)病灶區(qū)情況，選擇相應(yīng)同種異體骨，植入時(shí)要填充緊密和均勻，做到不留死腔。如有必要，根據(jù)病變長(zhǎng)度選擇合適的鎖定加壓鋼板固定，以增強(qiáng)骨骼穩(wěn)定性，預(yù)防病理性骨折的發(fā)生。

4. 功能恢復(fù)情況評(píng)估：根據(jù) Mankin’s 異體骨移植評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，將術(shù)后患者分為優(yōu)、良、可、差四個(gè)等級(jí)：( 1 ) 優(yōu)：無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，肢體功能幾乎完全恢復(fù)，無(wú)痛，無(wú)活動(dòng)受限，能參加非接觸性體育運(yùn)動(dòng)；( 2 ) 良：無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，肢體功能輕度受限，無(wú)痛，無(wú)明顯活動(dòng)受限，可參加有限的體育活動(dòng)；( 3 )可：無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，但患者肢體功能明顯受限，需借助支具負(fù)重，自理能力與術(shù)前相比較差，不能參加體育活動(dòng)；( 4 ) 差：腫瘤復(fù)發(fā)或有嚴(yán)重并發(fā)癥，需行截肢術(shù)及因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而死亡。

結(jié) 果

圖1 術(shù)前骨盆 X 線片。術(shù)中術(shù)后病理回報(bào)為骨纖維結(jié)構(gòu)不良圖2 術(shù)后骨盆 X 線片F(xiàn)ig.1 Preoperative pelvic plain film. The intraoperative and postoperative pathological results showed poor bone fi ber structureFig.2 Postoperative pelvic plain film

術(shù)后囑患者定期復(fù)查，根據(jù)影像資料及患者查體，評(píng)估愈合情況。隨訪完整資料 51 例，隨訪時(shí)間 11～87 個(gè)月，平均 43.4 個(gè)月。異體骨愈合 49 例( 圖 1，2 )，不愈合 2 例。主要并發(fā)癥：腫物復(fù)發(fā)2 例，免疫排斥反應(yīng) 3 例 ( 后治愈 )，骨折 3 例。異體骨與宿主骨總愈合率為 96.08%。依據(jù) Mankin’s 異體骨移植評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu) 31 例，良 12 例，可 3 例，差 5 例，總優(yōu)良率為 84.31%。術(shù)后復(fù)查X 線提示植骨區(qū)有宿主骨爬行替代形成的堅(jiān)強(qiáng)骨痂或骨性連接為骨愈合標(biāo)準(zhǔn)。48 例松質(zhì)骨愈合時(shí)間為 5～13 個(gè)月，平均約 7.3 個(gè)月。而 3 例大段腓骨愈合時(shí)間要明顯長(zhǎng)于松質(zhì)骨。其中最早的為 27 個(gè)月，平均約 50 個(gè)月。本研究中有 3 例早期免疫排斥反應(yīng)，于術(shù)后 3～7 天出現(xiàn)切口周?chē)t腫、有滲淡黃色液體滲出，并伴有低熱。經(jīng)積極切口換藥和預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療后，癥狀逐漸消失，未出現(xiàn)癥狀加重及植骨區(qū)感染。腫瘤復(fù)發(fā) 2 例，1 例為跟骨骨巨細(xì)胞瘤，由于累及跟骨面積較大，后行瘤段切除術(shù)；1 例為股骨近段動(dòng)脈瘤樣骨囊腫，行再次刮除植骨后，現(xiàn)術(shù)后隨訪 13 個(gè)月，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)跡象( 圖 3，4 )。

討 論

由于骨腫瘤造成的骨組織缺損常常難以自身愈合，病灶刮除后所導(dǎo)致的腔隙性骨缺損，需要植入骨材料填充來(lái)促進(jìn)骨愈合，以恢復(fù)病變部位的解剖結(jié)構(gòu)和力學(xué)強(qiáng)度。目前具有生物活性的兩種植入材料是自體骨和同種異體骨。自體骨因其不存在免疫排斥反應(yīng)，且具有較強(qiáng)的成骨能力、易產(chǎn)生骨性融合等優(yōu)點(diǎn)，被公認(rèn)為治療骨缺損的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在很長(zhǎng)一段時(shí)間以來(lái)被作為優(yōu)質(zhì)的植骨材料[2]。但自體骨存在一個(gè)很明顯的瓶頸，即可供骨來(lái)源有限，取材量不足不能完全滿(mǎn)足臨床需求，尤其是對(duì)于大面積骨缺損的年輕患者[3-4]。并且可供骨與骨缺損區(qū)形態(tài)差異較大，取骨會(huì)增加二次創(chuàng)傷等，所以在臨床應(yīng)用中受到了明顯限制。同種異體骨因其來(lái)源豐富，有多種形狀及大小可供選擇，具有良好的成骨作用、骨誘導(dǎo)作用及生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，成為用來(lái)填充骨缺損的優(yōu)良替代材料，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換翻修、關(guān)節(jié)融合、骨腫瘤保肢、外科整形等眾多領(lǐng)域[5]。

圖3 術(shù)后 15 個(gè)月左側(cè)股骨正側(cè)位 X 線片 Fig.3 AP and lateral X-ray films of the left femur 15 months after surgery

圖4 術(shù)后 20 個(gè)月骨盆 X 線片 Fig.4 Pelvic plain film 20 months after surgery

同種異體骨在宿主部位所起的作用是促進(jìn)新骨形成和提供結(jié)構(gòu)性支持，主要是通過(guò)骨傳導(dǎo)作用和骨誘導(dǎo)作用來(lái)實(shí)現(xiàn)[6]。同種異體骨有著與自體骨相似空隙結(jié)構(gòu)，利于新骨的長(zhǎng)入，并且同種異體骨還能夠釋放一些具有生物活性的誘導(dǎo)因子 ( 如 BMP等 ) 誘導(dǎo)成骨，通過(guò)爬行替代作用，最終完成新生骨完全替代異體骨的過(guò)程。植入同種異體骨主要分為松質(zhì)骨和大段腓骨。松質(zhì)骨顆粒免疫排斥小，且擁有較好的生物學(xué)活性，較容易實(shí)現(xiàn)新骨爬行替代，但同時(shí)也失去了大部分的生物力學(xué)性能。同種異體腓骨免疫排斥較大，新骨爬行替代困難，但可以為病灶區(qū)提供良好的力學(xué)支撐和填充作用，適用于合并病理性骨折的大面積骨缺損的長(zhǎng)管狀骨。所以在制訂手術(shù)方案時(shí)，應(yīng)根據(jù)病灶所處的位置、骨缺損面積選擇合適的植骨塊。本研究納入 51 例患者中，其中 48 例采用同種異體松質(zhì)骨移植，3 例大面積骨缺損的長(zhǎng)管狀骨患者采用同種異體腓骨移植。筆者發(fā)現(xiàn)兩者的愈合時(shí)間差異很大。松質(zhì)骨在第 3～5 個(gè)月時(shí)即可出現(xiàn)植骨區(qū)密度降低等骨吸收現(xiàn)象；第 6～9 個(gè)月時(shí)，植骨區(qū)邊界模糊并有連續(xù)性骨小梁出現(xiàn)；9～24 個(gè)月同種異體骨與周?chē)墙M織融為一體，邊界消失，實(shí)現(xiàn)異體骨的同化。而大段腓骨吸收則較為困難，新骨替代過(guò)程跨度大、時(shí)間長(zhǎng)。其中 3 例同種異體腓骨的愈合時(shí)間均超過(guò)了40 個(gè)月。骨愈合最早的 1 例于第 40 個(gè)月時(shí)異體骨完全吸收，愈合時(shí)間明顯短于報(bào)道大段腓骨愈合時(shí)間，分析原因，可能與患者年齡偏小，骨代謝較為旺盛有關(guān)。與大段腓骨相比，松質(zhì)骨的網(wǎng)狀支架較容易被新骨爬行覆蓋，新生血管和骨祖細(xì)胞能夠很快長(zhǎng)入骨小梁之間。而大段同種異體腓骨的愈合主要是從宿主端向移植骨、從移植骨四周侵入至移植骨中央實(shí)現(xiàn)活化過(guò)程。由于皮質(zhì)骨具有致密的板層結(jié)構(gòu)，且內(nèi)部缺乏足夠的空隙，導(dǎo)致異體骨再血管化和爬行替代困難，致使骨愈合速度十分緩慢，且骨不愈合率較高[7]。Enneking 等[8]研究發(fā)現(xiàn)大段同種異體骨移植后 5 年僅有 20% 被新骨替代，深層未修復(fù)部分仍保持原來(lái)的結(jié)構(gòu)。

同種異體骨最主要的缺點(diǎn)是會(huì)引起免疫排斥反應(yīng)。降低同種異體骨的免疫原性的方法主要有四種：( 1 ) 降低同種異體骨的抗原性。Heiple 的實(shí)驗(yàn)證明凍干同種異體骨最易與宿主達(dá)到融合，其免疫排斥反應(yīng)是最小的。因此，深低溫冷凍干燥可以最大程度的降低同種異體骨的抗原性；( 2 ) 減少植入物內(nèi)的抗原量。免疫排斥反應(yīng)與同種異體骨攜帶的抗原量有直接關(guān)系，植入前需將異體骨上的軟組織和骨髓剔除干凈；( 3 ) MHC 組織配型。過(guò)程復(fù)雜且成本高，臨床上還沒(méi)有對(duì)同種異體骨移植開(kāi)展組織配型；( 4 ) 使用免疫抑制劑。本組所有患者使用的是深低溫冷凍干燥骨，均未出現(xiàn)嚴(yán)重免疫排斥反應(yīng)。51 例中僅有 3 例出現(xiàn)切口周?chē)t腫、滲出淡黃色液體并伴有低熱現(xiàn)象?？紤]為輕度免疫排斥反應(yīng)，遂未使用免疫抑制劑，經(jīng)切口積極換藥和預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療后癥狀逐漸消退，最終切口愈合良好，無(wú)感染病例出現(xiàn)。隨著近年來(lái)同種異體骨脫抗原技術(shù)、消毒滅菌技術(shù)和貯存方法的發(fā)展，同種異體骨的免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率已明顯降低?，F(xiàn)在骨組織庫(kù)提供的各種同種異體移植骨材料已較少會(huì)引起明顯的外源性抗原免疫反應(yīng)。

腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)是植骨成功的前提。腫瘤復(fù)發(fā)僅與外科治療邊界和腫瘤性質(zhì)有關(guān)，與重建方式無(wú)關(guān)，所以術(shù)中切忌為了更好地重建而采取不恰當(dāng)?shù)耐饪七吔鏪9]。筆者在處理腫瘤的邊緣骨床時(shí)采用綜合物理方法和化學(xué)方法，做到最大程度殺滅殘存腫瘤細(xì)胞。電刀燒灼，產(chǎn)生的高溫可以造成腫瘤邊緣 1～2 mm 的壞死區(qū)，殺死周?chē)鷼埓娴哪[瘤細(xì)胞。高濃度酒精浸泡病灶后，雖然只有最外側(cè)淺薄骨質(zhì)被滅活，但可使深部殘存腫瘤細(xì)胞均勻被一層死骨包裹并與外界隔絕。深部腫瘤細(xì)胞無(wú)營(yíng)養(yǎng)供給、代謝產(chǎn)物無(wú)法排泄，腫瘤細(xì)胞一般于 4 天內(nèi)死亡[10]。應(yīng)用此種處理腫瘤邊界的措施效果顯著。本研究納入的 51 例中僅 21 例腫瘤復(fù)發(fā)，其余 49 例隨訪期內(nèi)均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。腫瘤總復(fù)發(fā)率為 3.92%，明顯低于大樣本報(bào)道。復(fù)發(fā)的腫物為骨巨細(xì)胞瘤和動(dòng)脈瘤樣骨囊腫，分析原因可能與病灶范圍較大、術(shù)中瘤壁刮除不徹底或與腫瘤具有侵襲性有關(guān)。對(duì)于以上這種腫瘤邊界的處理措施，也有學(xué)者認(rèn)為會(huì)同時(shí)損傷到周?chē)恼＜?xì)胞，會(huì)阻礙周?chē)艿拈L(zhǎng)入和具有成骨能力的干細(xì)胞的移入，不利于新骨生成。但筆者認(rèn)為，徹底清除腫瘤細(xì)胞的臨床意義，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于同種異體骨是否會(huì)延遲愈合和重建是否完美等問(wèn)題，因?yàn)橐坏┠[瘤復(fù)發(fā)，也就意味著整個(gè)手術(shù)的失敗。而且有實(shí)驗(yàn)也證明無(wú)論瘤壁是否有滅活，12～24 周時(shí)的成骨活動(dòng)是完全一致的，只是早期的血管化過(guò)程稍有不同[11]。本研究中也并未發(fā)現(xiàn)植骨區(qū)有明顯延遲愈合的現(xiàn)象。

總之，冷凍同種異體骨因來(lái)源充足，且具有良好的成骨作用、生物相容性及較低的免疫排斥反應(yīng)等特點(diǎn)，是用來(lái)修復(fù)良性骨腫瘤造成骨缺損的優(yōu)良填充物。雖然同種異體骨治療效果明確，但臨床醫(yī)生注意要嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，根據(jù)不同情況選用合適的同種異體骨，尤其是注意腫物處理方式的規(guī)范化操作等，這樣才能達(dá)到同種異體骨治療良性骨腫瘤的最佳效果。