糖尿病腎病研究進展

鄭小鵬 辛華

摘? ?要：糖尿病腎病是目前糖尿病最為常見的并發(fā)癥，一旦發(fā)病，則機體代謝變得毫無規(guī)律，極大地影響了人體正常機能。基于此本文憑借對糖尿病腎病的發(fā)病機制進行深入探析，最終總結出了下述結論：其發(fā)病機制主要受制于若干因素的影響，常見的有如下幾種：糖代謝紊亂、腎臟血流改變，細胞因子表達異常，遺傳因素以及氧化應激等。深入探究其發(fā)病機制，有助于確定最佳的根治方法。

關鍵詞：糖尿病腎病;發(fā)病機制;細胞因子

中圖分類號：R587.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.16.008

文章編號：1006-1959（2018）16-0026-05

Progress in the Study of Diabetic Nephropathy

ZHENG Xiao-peng，XIN Hua

（Jiamusi University，Jiamusi 154000，Heilongjiang，China）

Abstract：Diabetic nephropathy is the most common complication of diabetes，once the onset of disease，the body metabolism becomes irregular，greatly affecting the normal function of the human body.Based on this，this paper makes an in-depth analysis of the pathogenesis of diabetic nephropathy，and finally concludes the following conclusions：The pathogenesis is mainly affected by several factors，such as glucose metabolism disorders，renal blood flow changes，abnormal cytokine expression，genetic factors and oxidative stress.In-depth study of its pathogenesis is helpful to determine the best radical treatment.

Key words：Diabetic nephropathy;Pathogenesis;Cytokine

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是目前糖尿病最為常見的一種并發(fā)癥，同時也是造成終末期慢性腎病腎功能衰竭的最主要因素，幾乎將近45%的終末期腎病均是由此原因引起，在全球范圍內(nèi)有著極高的發(fā)病率以及致死率。Mogensen等人[1]根據(jù)其病程和病理生理過程將DN分為5個階段：①第一階段：功能亢進，肥厚，尿白蛋白排泄增加（微量白蛋白尿）;②第二階段：臨床未發(fā)現(xiàn)明顯的形態(tài)學損害。但GFR有所提升，糖尿病病情未得到有效緩解;③第三階段：初始DN，每天產(chǎn)生持續(xù)性蛋白尿30～300 mg，同時白蛋白尿也呈逐漸增加的趨勢，GFR提升;④第四階段：Overt DN，持續(xù)性蛋白尿（>0.5 g/24 h），高血壓造成GFR降低;⑤第五階段：由于DN而導致尿毒癥的終末期腎衰竭。憑借國際相關權威機構所公布的數(shù)據(jù)可知，截止到2015年，世界共有約4.15億人患上了糖尿病，到2040年預計將增加至6.42億，且中國是糖尿病患者最多的兩個國家之一;另外一個為印度且兩國患者數(shù)約占DN患者總數(shù)的48%，近乎半數(shù)的患者量使我們不得不重視對DN的防治與治療。美國疾病控制和預防中心2011公布，10%～20%的糖尿病患者死于腎衰竭[2]。由于DN具有極強的潛伏性，所以在早期幾乎無法被確診，而假若臨床表現(xiàn)呈下述特征：即小便產(chǎn)生大量蛋白尿時，則意味著患者腎臟已經(jīng)遭受到較大損壞，且恢復難度極高。此時治療時間過晚，已錯過治療的最佳時期?；颊卟坏靡秧氝M入ESRD，同時只能夠通過腎移植這一途徑方可延續(xù)生命。但是此舉由于需要高昂的成本，再加上手術風險的不確定性，因此不但會嚴重影響患者的身體以及心理，同時還有可能會破壞整個家庭。不僅如此，相比于一般的非糖尿病患者術后恢復，此疾病的復發(fā)率以及致死率要高出不少。因此，為了解決這些問題，無數(shù)的科研工作者一直奮斗在糖尿病腎病研究領域的前線，探討 DN 的發(fā)病機制，尋找有效的防治和治療方法以攻克這個難題?；谂R床觀察以及多次實驗可知，糖尿病腎病的發(fā)病機制主要受制于若干因素的影響，常見的有如下幾種：糖代謝紊亂（其主要涵蓋下述幾方面內(nèi)容：即蛋白激酶C活性增高、多元醇通路的激活以及糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生等）、腎臟血流改變，細胞因子表達異常，遺傳因素、血壓升高以及血脂異常等。深入探究其發(fā)病機制，有助于選擇最適合的根治方法，進而達到最佳的治療效果。

1糖代謝紊亂因素

1.1糖基化終末產(chǎn)物的生成? 就糖基化終末產(chǎn)物而言，其具體含義為當長時間處于高血糖狀態(tài)下時，某些大分子物質(zhì)，如脂質(zhì)、核酸以及蛋白質(zhì)等，基于非酶糖基化反應，能夠形成一種較為穩(wěn)定的共價化合物，然后再與源自于Schiff堿以及Amadori的物質(zhì)發(fā)生反應，最終形成較為穩(wěn)定且不可逆的終產(chǎn)物。通常情況下，在清除AGEs過程中，腎臟發(fā)揮著舉足輕重的作用。就某些疾病而言，比方說DN病癥，其會造成體內(nèi)積聚大量的AGEs，嚴重損害腎臟。長期高糖環(huán)境下AGEs產(chǎn)生增多并積聚在患者體內(nèi)，腎小球基底膜，腎小球系膜細胞，內(nèi)皮細胞和足細胞內(nèi)，進而會改變腎小球基底膜結構，造成濾過膜功能異常，細胞外基質(zhì)明顯變多，最終造成腎小球硬化以及蛋白尿現(xiàn)象。AGEs能與血管內(nèi)皮細胞、系膜細胞等細胞膜上的糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）結合，激活各種通路，包括絲裂原蛋白激酶通路（MAPK）、核因子（NF）-κB信號通路（細胞增殖與炎性反應）、Ras 通路（應激與細胞凋亡）、Rac/Cdc42通路（細胞生長與運動）及Jak/Stat 通路（基因表達調(diào)控）[3]。不僅如此，有專家學者通過深入探究，得出了下述結論：ACE主要憑借損壞細胞外基質(zhì)蛋白的組織構造，來影響腎臟功能，例如屏障功能破壞，濾過性升高等，這會對腎臟的結構和功能造成損害并最終促進DN的進展。還有專家學者通過深入探究，總結出了以下結論：AGEs抑制劑以及交聯(lián)斷裂劑能夠有效改善DN的不間斷給予AGEs-適體，進而能夠憑借分隔AGEs-RAGE軸，來達到緩解糖尿病腎病這一病癥，這是目前根治糖尿病腎病最有效的方法。

1.2多元醇代謝通路的激活? 多元醇通路的激活是一個具有兩個步驟的途徑，其中醛糖還原酶（aldose reductase，AR）為主要的限速酶[4]。第一步：葡萄糖被還原成醇山梨糖醇，此過程中，NADPH作為AR的輔因子。第二步：山梨醇通過使用NAD+作為輔因子的山梨糖醇脫氫酶代謝成果糖（圖1）[5]。持續(xù)的高糖狀態(tài)使得此途徑被激活，導致細胞中山梨醇的大量累積。而山梨醇通常會造成組織損傷以及高滲壓現(xiàn)象的出現(xiàn)，因為其無法輕易穿透細胞膜，所以會嚴重損壞細胞。當對患有糖尿病的老鼠注射鏈脲佐菌素進行誘導后，能夠發(fā)現(xiàn)：老鼠呈現(xiàn)出高尿酸血癥，且體內(nèi)細胞中積聚有大量的山梨醇。不僅如此，當長時間處于高糖水平下時，老鼠體內(nèi)細胞中AR基因的表達以及酶活性均呈顯著上升態(tài)勢。而在實際臨床觀察中，也發(fā)現(xiàn)下述現(xiàn)象：即在糖尿病患者體內(nèi)，AR的蛋白水平呈過度表達。憑借采取對山梨糖醇脫氫酶進行抑制，進而分隔果糖的方法，已被臨床試驗證明能夠有效緩解糖尿病動物的血管以及神經(jīng)功能障礙等問題。不僅如此，醛糖還原酶抑制劑還能夠有效抑制多元醇的代謝，進而能夠有效防止患上DN。

1.3蛋白激酶C活性升高? 蛋白激酶本質(zhì)上是一組絲氨酸，亦或是蘇氨酸激酶，在人體細胞、組織以及器官中十分常見，不僅影響信號轉導途徑，還影響細胞的增殖、分化及凋亡，并且還是激素、生長因子和神經(jīng)遞質(zhì)的重要信號調(diào)節(jié)因子。若高血糖含量升高，那么相應的脂酰甘油也會變多，進而會對蛋白激酶 C造成一定的刺激，使其影響GBM結構，造成腎小球毛細血管通透性顯著提升;刺激系膜細胞以及內(nèi)皮細胞加快ECM的分泌;促進TGF-β1的表達，最終提升ECM的合成量;上調(diào)細胞粘附因子的表達，加速腎小球損傷[6]。目前經(jīng)過多次臨床試驗，得出了下述結論：可以將PKC異常激活行為看作是誘發(fā)糖尿病腎病的推定介體。PKC可以視作為預后參照物，則能夠憑借抑制PKC活性，來達到阻隔DN發(fā)生的目的。

2血流動力學改變

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)本質(zhì)上是一種和血管存在非常密切關系的內(nèi)分泌系統(tǒng)，在人體內(nèi)十分常見。其主要作用是合理調(diào)節(jié)水與電解質(zhì)的平衡狀態(tài)，確保循環(huán)血壓保持動態(tài)平衡。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）作為RAAS的關鍵介質(zhì)，可通過激活血管緊張素1型（AT1R）和2型（AT2R）受體對機體起調(diào)節(jié)作用?；罨疉T1R主要功能：能夠加快細胞的生長，促進血管的收縮，抑制尿鈉的排出以及使血壓升高[7]。活化AT2R主要功能：延緩細胞的生長，加快細胞的分化以及衰亡，促進尿鈉的排出，舒張血管以及降低血壓等。有研究表明，組織特異性RAAS活化于腎臟是DN發(fā)生的重要機制[8]。2型糖尿病患者的腎內(nèi)或局部RAAS被不恰當?shù)丶せ?，導致腎小球上皮細胞，膜細胞以及近端腎小管上皮細胞等均呈現(xiàn)出局部AngⅡ上升的趨勢。而又因為AngⅡ具備加快細胞因子的生成功能，所以能夠有效阻隔腎病的蛋白表達，緩解糖尿病腎病癥狀。

3內(nèi)皮素

內(nèi)皮素是一種血管收縮肽，最重要的是內(nèi)皮素1，作為一種有效的出球小動脈血管收縮劑，它在腎臟中有不同的功能：①可以模擬RAAS，調(diào)節(jié)血管收縮，因此在高血壓、內(nèi)皮細胞功能障礙、炎癥以及纖維化中有重要作用;②提升內(nèi)皮素1的表達，能夠顯著活化信號瀑布，造成系膜出現(xiàn)增生以及肥大等不良現(xiàn)象，同時形成細胞外基質(zhì);③內(nèi)皮素1也可活化相應受體，導致腎小球的滲透性增加、蛋白尿惡化及糖尿病腎病進展。

4脂代謝紊亂

通常情況下，若出現(xiàn)脂代謝紊亂現(xiàn)象，那么一般會造成血脂異常，對于糖尿病人群而言，一旦血脂異常，則十分容易造成體內(nèi)積聚大量的游離脂肪酸，此物質(zhì)在肝臟的作用下，將會變成甘油三酯，加快載脂蛋白B的分泌，同時致使肝臟脂肪大量堆積，提升了人體中低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯的含量，削減了高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的含量，最終造成腎動脈粥樣硬化，產(chǎn)生斑塊，同時導致腎組織嚴重缺血，造成尿蛋白加速損失，腎功能損壞。除此之外，還有可能誘發(fā)細胞內(nèi)炎癥，造成腎臟形態(tài)以及功能受到嚴重損壞。若固醇結合蛋白（SREBPs）的調(diào)節(jié)出現(xiàn)異常，那么誘發(fā)DN的可能性將會顯著上升。SREBPs作為細胞FA（脂肪酸）和膽固醇合成的主要調(diào)節(jié)劑[9];SREBP-1能夠促進FA的合成，SREBP-2能夠促進膽固醇的合成。也有文獻報道，Smad3和SREBP-1a激活協(xié)同調(diào)節(jié)TGF-β轉錄反應[10]，所以抑制SREBP-1不失為治療糖尿病腎病的一種有效方法，值得深入探究。

5細胞因子

細胞因子本質(zhì)上是一種多肽，主要功能是能夠?qū)毎装Y以及免疫反應進行有效調(diào)節(jié)。目前其作為多種疾病的病理生理學信號，在醫(yī)學界有著非常廣泛的應用。但是其并不是百利而無一害，若激活過量的細胞因子，那么很有可能會誘發(fā)DN。目前已得到醫(yī)學界公認的是轉化生長因子-β會造成DN纖維化發(fā)生變化。此外，TGF-β1還被認為是在糖尿病的免疫反應中的重要調(diào)節(jié)劑。先天免疫以及炎癥反應的激活，與糖尿病形成存在非常緊密的聯(lián)系。炎性細胞因子如IL-1β和TNF-α，趨化因子，包括MCP-1和ICAM-1已經(jīng)被證明有助于DN的發(fā)展。不僅如此，有研究證實血小板內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）也和糖尿病的形成存在非常緊密的聯(lián)系。

5.1 TGF-β1? 即業(yè)界常說的轉化生長因子，其本質(zhì)上是一種纖維化以及炎性細胞因子，炎癥是誘發(fā)糖尿病的主要原因之一，這一論點已被提出多年[11]。先天性免疫系統(tǒng)的激活觸發(fā)促炎細胞因子的釋放，促進胰島素抵抗。炎癥還可以通過與脂肪組織特異性巨噬細胞相互作用來驅(qū)動糖尿病的發(fā)展，導致脂肪因子產(chǎn)生。Kupffer細胞內(nèi)的這些M1極化炎性巨噬細胞除了減少骨骼肌葡萄糖處理外，還可以促進肝臟的胰島素抵抗。活化/炎性巨噬細胞能夠?qū)σ认佴录毎δ茉斐蓢乐負p害，進而造成胰島素分泌異常。這些途徑涉及脂肪，肝臟，胰腺和骨骼肌水平的正常葡萄糖平衡異常過渡到肥胖狀態(tài)。腸道炎癥以及心外膜炎癥在糖尿病發(fā)展和臨床過程中作了重要貢獻。最近有研究顯示，轉錄因子甾醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白（SREBP）-1是通過誘導TGF-β1以及促進其信號轉導而導致的腎小球硬化的重要調(diào)節(jié)因子，TGF-β活化SREBP-1必需依賴SCAP，S1P和PI3K/AKT信號通路，而不依賴Smad3[12]。

5.2 VEGF? 其是內(nèi)皮細胞不可或缺的重要生長因子，常見于腎臟、足細胞以及近端腎小管上皮細胞中。當出現(xiàn)漸進性非糖尿病腎病時，將會造成VEGF逐漸丟失。在這種情況下，血管內(nèi)皮生長因子的管理可刺激毛細血管生長，改善腎臟病變[13]。相反，過量的VEGF可能是糖尿病腎病的促成因素。其中在鏈脲霉素（STZ）誘導的糖尿病大鼠中觀察到腎VEGF/VEGFR2表達增加[14]，且還發(fā)現(xiàn)腎VEGF表達的提升和糖尿病腎小球損傷存在非常密切的聯(lián)系。不僅如此，VEGF還能夠激活ERP的信號通路，造成層粘連蛋白以及Ⅳ型膠原等物質(zhì)顯著變多，進而造成腎小管間質(zhì)變多，推動DN向著惡性方向發(fā)展。

5.3 TNF-α? 即業(yè)界所說的腫瘤壞死因子，其本質(zhì)上是一種促炎細胞因子，一般來源于單核細胞，巨噬細胞以及T細胞中。它與細胞凋亡、增殖、炎癥以及其他一些病理過程有關[15]。TNF-α對腎細胞具有細胞毒性，可誘導直接腎損傷[16]。TNF-α改變細胞-細胞（即血管內(nèi)皮鈣粘蛋白-連環(huán)素復合體）粘附受體的分布并阻止形成F-肌動蛋白纖維，進而造成細胞間連接出現(xiàn)重組現(xiàn)象，同時損壞了內(nèi)皮細胞的通透性。除此之外，TNF-α還能夠?qū)Χ喾N細胞進行誘導，其中比方說系膜細胞。TNF-α作用機制：憑借蛋白激酶C，亦或是磷脂酰肌醇-3激酶等，來激活NADPH氧化酶。因此，它與血液無關。TNF-α能夠促進局部ROS的形成，影響腎小球毛細血管壁的屏障功能，最終影響白蛋白的滲透性。

6氧化應激活性氧

氧化應激活性氧（reactive oxygen species，ROS）是超氧負離子、過氧化氫、羥自由基等的總稱，在信號傳導、細胞衰老等生理過程中起著重要作用[17]。其主要產(chǎn)生于下述幾種途徑：多元醇激活，AGEs，葡萄糖的自動氧化，NAD（P）H氧化酶以及線粒體呼吸鏈異常等。有實驗證實[18]，活性氧在葡萄糖介導的腎小球系膜細胞蛋白激酶C的激活中發(fā)揮了重要作用，進而造成TGF-β水平顯著提升，這是腎臟纖維化的重要介質(zhì)。不僅如此，ROS還可以激活系膜細胞中的NF-κB信號，誘發(fā)炎癥反應，借助NADPH氧化酶抑制劑，能夠明顯抑制蛋白尿的出現(xiàn)，同時還能夠有效防止腎小球硬化，對治療腎臟疾病有一定的效果。

7遺傳學因素

DN發(fā)病機理受制于若干因素的影響，其中遺傳因素以及環(huán)境因素占據(jù)了其中很大比重。目前業(yè)界已達成共識：即遺傳易感性是糖尿病患者病情變化的關鍵。與白人相比較，美國黑人、墨西哥裔美國人、馬印第安人和土著美國人患DN的幾率要大得多[19]。流行病學研究表明，糖尿病易感性和進展率強烈地集中在家族體系[20]。環(huán)境因素如糖尿病控制/持續(xù)時間和腎小球損傷程度之間的關系顯示出高度的個體間變異，有實驗證實：DN的發(fā)展和血管緊張素AT1R基因、ACE基因、MTH-FR基因、醛糖還原酶（AR）基因以及CBS基因等存在非常密切的聯(lián)系[21]。所以站在這個角度來說，可以將DN看作為存在若干基因參與，同時受制于環(huán)境因素影響的一種多基因性疾病。

8總結

DN作為糖尿病且伴隨微血管并發(fā)癥一種疾病，主要受制于下述若干因素的影響：即糖代謝紊亂（其主要涵蓋下述幾方面內(nèi)容：即蛋白激酶C活性增高、多元醇通路的激活以及糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生等）、腎臟血流改變，細胞因子表達異常，遺傳因素、氧化應激以及血脂異常等。盡管業(yè)界已對其進行了大量研究，然而其發(fā)病機制至今依舊沒有徹底掌握，期望今后的研究可揭示其機制。

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收稿日期：2018-6-5;修回日期：2018-6-15

編輯/楊倩