伊伐布雷定治療慢性心力衰竭患者短期療效分析

徐白鴿，于海波，焉曉蕾，高 陽，劉 榮，王 娜，許國卿，梁延春

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

心力衰竭是多種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，我國成人的心力衰竭發(fā)病率高達0.9%[1]。心力衰竭的治療始終是全球性心血管疾病治療的挑戰(zhàn)。隨著治療心力衰竭相關(guān)藥物及器械的發(fā)展，患者的預(yù)后在不斷改善[2-3]。SHIFT研究[4]的結(jié)論發(fā)現(xiàn)，心臟竇房結(jié)起搏電流選擇性抑制劑伊伐布雷定可降低心率，改善心力衰竭患者的預(yù)后。本研究將進一步探討短期使用伊伐布雷定后患者的心功能指標及重要的心力衰竭標志物N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal b-type brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)的變化?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究前瞻性入選2018年1—6月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院門診規(guī)律就診隨訪的慢性心力衰竭患者17例為研究對象。入選標準：(1)明確的心力衰竭病史在1年以上，在優(yōu)化的抗心力衰竭藥物治療的基礎(chǔ)上，左心室射血分數(shù)≤35%；(2)竇性心律，靜息心率≥70次/min；(3)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；(4)接受藥物調(diào)整治療并能配合常規(guī)診室隨訪，依從性好。排除標準：(1)對伊伐布雷定活性成分或任何賦形劑過敏；(2)心房顫動、心房撲動；(3)心原性休克、急性心肌梗死、低血壓狀態(tài)[血壓<90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、不穩(wěn)定或失代償性心力衰竭(肺水腫)；(4)重度肝功能不全；(5)孕期或哺乳期女性；(6)Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯。本組患者年齡30～76歲，平均年齡(54.4±12.1)歲；男性10例，女性7例；其中，擴張型心肌病8例(47.1%)，缺血性心肌病7例(41.2%)，高血壓性心肌病2例(11.7%)；應(yīng)用藥物包括β受體阻滯劑17例(100.0%)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)13例(76.5%)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)4例(23.5%)、利尿劑15例(88.0%)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 相關(guān)定義 患者目前應(yīng)用的優(yōu)化藥物治療包括：使用到靶劑量或是最大耐受劑量的β受體阻滯劑，ACEI(或ARB)，醛固酮受體拮抗劑，心功能穩(wěn)定不需加量使用的利尿劑。目標心率：控制患者心率為靜息心率<70次/min。

1.3 藥物調(diào)整方案 患者入選后開始服用伊伐布雷定，5.0 mg，每日2次，2周后門診隨訪，如仍不達標，可加量至7.5 mg，每日2次口服；如靜息心率50～60次/min，則伊伐布雷定維持5.0 mg，每日2次；如靜息心率<50次/min或出現(xiàn)心動過緩相關(guān)癥狀，則將伊伐布雷定降至2.5 mg，每日2次；若減量后靜息心率仍<50次/min，則停用伊伐布雷定。

1.4 觀察指標 服藥前和服藥后3個月的心率通過門診測量靜息心率獲得。靜息心率的測定方法：受試者在安靜環(huán)境下平臥休息10 min后，連續(xù)描記Ⅱ?qū)?lián)心電圖10個心動周期，測量相鄰QRS波間期，以平均QRS波的間期計算靜息心率。6 min步行距離測試：患者在醫(yī)院內(nèi)封閉的、筆直平坦的、無障礙的走廊過道上進行，速度由患者自己控制，計算6 min內(nèi)步行的最大距離。NT-proBNP測試采用服藥前和服藥后3個月時的空腹血樣，由實驗室統(tǒng)一處理。至少每隔2周或1個月門診隨訪血壓、心率及心功能的變化情況;同時,觀察藥物不良反應(yīng)、心功能惡化或再次入院等不良事件。要求患者院外有病情變化隨時就診。

2 結(jié)果

12例患者伊伐布雷定加量至5.0 mg，每日2次，2周后測量心率達標；5例患者心率未達標，進一步加量至7.5 mg，每日2次后心率達標。10例患者進行2周1次、7例患者進行每月1次的門診隨訪。伊伐布雷定使用期間，未發(fā)現(xiàn)光幻視、視力模糊、復(fù)視，未出現(xiàn)新發(fā)心房顫動、心功能惡化、再住院、死亡，無患者因加量后不能耐受而撤藥。服藥后3個月，患者的心率、NT-proBNP濃度、紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級均較服藥前降低，6 min步行距離較服藥前增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 服用伊伐布雷定3個月前后的各項指標比較

3 討論

既往研究表明，靜息心率的達標與否與心力衰竭的預(yù)后直接相關(guān)[5]。本中心前期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，盡管β受體阻滯劑滴定至靶劑量或最大可耐受劑量，仍有30%心力衰竭患者的靜息心率不達標[6]。而伊伐布雷定作為心臟竇房結(jié)起搏電流的選擇特異性抑制劑，可進一步減慢竇性心律且不影響心臟傳導(dǎo)及心肌收縮力[7]，對于心率控制不佳的心力衰竭患者有進一步治療的優(yōu)勢。進一步的研究結(jié)果提示，心力衰竭患者基線心率每增加5次/min，因心力衰竭加重導(dǎo)致的患者死亡或住院的復(fù)合終點事件風(fēng)險增加16%[8]。在SHIFT研究中[4]，伊伐布雷定用于6 505例心率>70次/min的中重度心力衰竭患者，進行了23個月的隨訪，結(jié)果提示，心血管死亡或心力衰竭加重引起住院的復(fù)合終點事件風(fēng)險減少18%，因心力衰竭引起的死亡風(fēng)險減少26%。因此，目前國內(nèi)外指南將伊伐布雷定用于射血分數(shù)降低患者β受體阻滯劑禁忌或不耐受時的Ⅱa類推薦[9-10]。

NT-proBNP是心力衰竭診斷、治療監(jiān)測和判定預(yù)后的重要生物學(xué)標志物[11]，6 min步行距離也是判斷心力衰竭嚴重程度及監(jiān)測心功能變化的有效指標[12]。本研究結(jié)合上述心功能的指標，分析長期在我院門診規(guī)律隨診的慢性心力衰竭患者，這些患者大多為穩(wěn)定性輕度和中度心力衰竭，平均NYHA心功能分級2～3級，應(yīng)用3個月的伊伐布雷定治療后，發(fā)現(xiàn)在心率控制的同時，NT-proBNP、6 min步行距離及NYHA分級均有明顯的改善。這提示，伊伐布雷定在控制心率的同時，短期應(yīng)用即可有效改善患者的心功能變化。但本研究入選的患者例數(shù)有限，觀察時間尚短，未進行心臟結(jié)構(gòu)逆重塑的探討，更長期、更全面的伊伐布雷定的安全性、穩(wěn)定性和有效性還需要更大規(guī)模的臨床研究進行驗證。

綜上所述，伊伐布雷定短期應(yīng)用即可明顯降低患者心率，改善患者心功能。