烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1對膿毒癥患者外周血T淋巴細胞亞群及炎癥因子水平影響

盧 銘，李佳峻

1.解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四○醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，甘肅 蘭州 730050；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，遼寧 沈陽 110003

膿毒癥是機體對感染的反應失調(diào)引發(fā)的全身炎癥反應綜合征，通?？梢鹬匾M織器官(肝、腎、肺等)功能損害，進一步惡化將導致組織低灌注和持續(xù)低血壓，繼而發(fā)展為嚴重膿毒癥、膿毒癥休克，如不及時給予有效逆轉(zhuǎn)全身炎癥損傷，患者極有可能病死于多臟器功能衰竭[1-6]。本研究旨在探討烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療膿毒癥患者的臨床效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2015年5月至2017年7月于解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四○醫(yī)院重癥醫(yī)學科治療的90例膿毒癥患者為研究對象，所有患者均符合美國胸科醫(yī)師學會、危重病醫(yī)學會共同制定的膿毒血癥診斷標準[7]。根據(jù)治療方法不同將所有患者分為A組(n=36)和B組(n=54)。A組中，男性25例，女性11例；年齡51～79歲，平均年齡(60.40±6.09)歲；感染部位：腹腔15例，軟組織8例，泌尿道5例，肺部4例，呼吸道3例，血液1例；發(fā)生膿毒性休克8例。B組中，男性37例，女性17例；年齡46～80歲，平均年齡(59.88±8.45)歲；感染部位：腹腔22例，軟組織12例，泌尿道7例，肺部5例，呼吸道5例，血液3例；發(fā)生膿毒性休克13例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組患者均給予集束治療，按照《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[8]推薦方法執(zhí)行。對原發(fā)病對癥治療3 h內(nèi)監(jiān)測血乳酸水平，使用廣譜抗生素抗感染并在使用抗生素之前留取血液培養(yǎng)標本。低血壓或血乳酸≥4 mmol/L時予以30 ml/kg晶體復蘇，6 h內(nèi)應用血管升壓藥維持平均動脈壓≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，保持中心靜脈壓≥8 mmHg，靜脈血氧飽和度≥70%，控制血糖水平，營養(yǎng)支持，免疫調(diào)節(jié)及器官功能支持治療等。B組患者在A組治療基礎上增加烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療。300 000 U烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19990134)溶解于100 ml 0.9%氯化鈉溶液，靜脈注射，每8 h一次；1.6 mg注射用胸腺肽α1(意大利夢莎培森藥廠，注冊證號H20120531)皮下注射，每12 h一次，連續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標 采集患者治療前、后空腹靜脈血5 ml，抗凝，采用流式細胞儀進行檢測外周血T淋巴細胞亞群CD4+、CD3+、NK細胞水平及CD4+/CD8+值。另采集患者治療前、后空腹靜脈血4 ml，以3 000 r/m離心處理10 min，取上層血清，采用自動生化分析儀(強生有限公司)、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(試劑盒來自上海德靈診斷產(chǎn)品有限公司)測定白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。分別采用多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)評分[9]、膿毒癥相關性器官功能衰竭(sepsis-related organ failure assessment，SOFA)評分[10]及急性生理與慢性健康Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)評分評估患者疾病嚴重程度，評分越高，多器官功能障礙或器官功能衰竭風險越高或程度越嚴重。統(tǒng)計兩組患者28 d病死率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者外周血T淋巴細胞亞群水平比較 兩組患者治療前外周血T淋巴細胞亞群水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組治療后T淋巴亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞水平均顯著高于A組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組治療后NK細胞水平顯著低于A組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者外周血T淋巴細胞亞群比較

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.2 兩組患者血清炎性因子變化情況比較 兩組患者治療前各項血清炎性因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平顯著低于A組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組治療后血清IL-10水平顯著高于A組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后病情綜合評估結(jié)果比較 兩組患者治療后MODS評分、SOFA評分、APACHE Ⅱ評分均較治療前顯著降低(P<0.05)；治療后B組各項評分均顯著優(yōu)于A組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者血清炎性因子變化情況比較濃度/pg·ml-1)

注：與本組治療前比較，①P<0.05

表3 兩組病情綜合評估結(jié)果比較評分/分)

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.4 兩組患者病死率比較 B組28 d病死率為16.7%(9/54)，低于A組的19.4%(7/36)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

烏司他丁是從人尿液中提取的一種的糖蛋白，其對中性粒子細胞彈性蛋白酶、激肽釋放酶、胰蛋白酶等的抑制作用顯著，可阻斷炎性細胞的激活及其與炎性因子之間的相互作用，從而機體減輕炎癥程度[11]。同時，烏司他丁經(jīng)具有細胞毒性的酶(如拮抗水解蛋白酶、彈性蛋白酶、胰蛋白酶、髓過氧化物酶等)對免疫細胞提供直接保護，故有學者指出，烏司他丁還可通過對免疫功能的調(diào)節(jié)起到抗炎作用[12]。聶文龍等[13]的基礎實驗發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能有效減輕晚期膿毒癥大鼠過度的炎癥反應和免疫抑制。田勇剛等[14]臨床研究證實，烏司他丁能夠降低重癥膿毒癥患者細胞因子IL-6、IL-8、TNF-α表達水平，從而發(fā)揮緩解炎性反應的作用。此外，有研究證實，烏司他丁可通過抑制肝內(nèi)中性粒子細胞聚集而減輕缺血再灌注肝損傷，從而發(fā)揮理想的肝功能保護作用[15]。韓宇等[16]指出，烏司他丁可減輕膿毒癥患者全身炎癥反應對組織器官造成的損傷，從而發(fā)揮保護肝、腎等器官功能的作用，最終減少MODS的發(fā)生。胸腺肽α1源自于胸腺激素，由胸腺上皮細胞、內(nèi)分泌細胞分泌產(chǎn)生，作為生物反應的調(diào)節(jié)劑，其具有明顯刺激淋巴細胞增殖、分化、成熟的作用，并可增加抗原提呈細胞活性，對啟動獲得性免疫系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)有重要作用[17]。

雖然膿毒癥的發(fā)病機制復雜，但目前臨床已證實其主要與機體免疫異常、病原微生物、全身炎癥反應密切相關，理想的免疫治療要求能覆蓋參與膿毒癥病理過程的多個方面，而免疫調(diào)節(jié)與緩解炎癥反應作為最重要的環(huán)節(jié)已引起臨床普遍關注[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1可提高淋巴細胞CD3+、CD4+等的數(shù)量及活性，調(diào)節(jié)NK細胞，進而改善機體免疫功能；協(xié)同增加抗炎因子水平，抑制致炎因子的釋放，實現(xiàn)緩解炎癥反應的目的，與王建宇等[19]的觀點一致。另外，烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1可提高控制或緩解病情效果，主要與二者聯(lián)用具有顯著調(diào)節(jié)機體免疫、減輕炎癥反應的作用有關。兩組病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可能與患者實際病情及納入例數(shù)有限有關。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1對調(diào)節(jié)膿毒癥患者機體免疫、減輕炎癥反應、控制病情有積極作用，可改善患者預后。