核纖層蛋白B1的功能及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤中的研究新進(jìn)展

劉思陽，伍勇，楊林飛，李小花，黃利華，邢曉為

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核纖層蛋白B1的功能及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤中的研究新進(jìn)展

劉思陽1,2，伍勇1，楊林飛2，李小花2，黃利華2，邢曉為2

1 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 檢驗(yàn)科，湖南 長沙 410013 2 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410013

劉思陽, 伍勇, 楊林飛, 等. 核纖層蛋白B1的功能及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤中的研究新進(jìn)展. 生物工程學(xué)報(bào), 2018, 34(11): 1742–1749.Liu SY, Wu Y, Yang LF,et al. Functions of Lamin B1 and the new progress of its roles in neurological diseases and tumors. Chin J Biotech, 2018, 34(11): 1742–1749.

核纖層蛋白B1 (Lamin B1) 是核纖層蛋白家族重要成員之一，其主要功能在于維持細(xì)胞核骨架完整性，并通過影響染色體分布、基因表達(dá)及DNA損傷修復(fù)等參與細(xì)胞的增殖和衰老。其表達(dá)異常與多種疾病有關(guān)，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病 (神經(jīng)管畸形，ADLD) 及腫瘤 (胰腺癌) 等，是潛在的藥物靶點(diǎn)和腫瘤標(biāo)志物。對Lamin B1功能的深入研究，將有助于對相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制的了解并為治療靶點(diǎn)研究提供新方向。

核纖層蛋白B1，細(xì)胞核骨架，細(xì)胞活動(dòng)，神經(jīng)管畸形，腫瘤

核纖層是真核細(xì)胞內(nèi)層核被膜下由核纖層蛋白 (Lamins) 單體多聚成的縱橫排列整齊的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。核纖層蛋白為細(xì)胞核骨架的形成提供機(jī)械支撐，其分別與內(nèi)層核膜蛋白和核內(nèi)染色質(zhì)特定區(qū)域相連，并參與核膜孔復(fù)合體在核膜的定位和有絲分裂的啟動(dòng)[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，核纖層蛋白還參與了多種細(xì)胞生命活動(dòng)，如核膜的組裝、DNA的復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄和凋亡等[2]。

核纖層蛋白根據(jù)其生化特性分為A型和B型。A型包括lamin A、lamin AΔ10、lamin C和lamin C2，其均由基因所編碼，為轉(zhuǎn)錄后不同剪接修飾的產(chǎn)物。B型包括lamin B1、lamin B2和lamin B3，分別由和基因編碼，lamin B3為lamin B2的短轉(zhuǎn)錄本[3-4]?；虮磉_(dá)異常與多種疾病有關(guān)，如擴(kuò)張型心肌病伴心臟傳導(dǎo)阻滯、肌營養(yǎng)不良，神經(jīng)性疾病、膜性腎小球腎炎等[5-6]。與此相反，由功能喪失或顯性突變引起的疾病較少，這可能是由于B型核纖層蛋白是維持生命不可或缺的元素。小鼠的lamin B缺失會導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡，并且伴隨肺、骨骼、神經(jīng)元遷移等多方面的功能缺陷[4]。

長期以來人們對核纖層蛋白家族的研究主要集中在A型上，隨著研究逐漸深入，B型核纖層蛋白尤其是lamin B1的功能也逐漸受到重視。近年來研究發(fā)現(xiàn)，lamin B1參與多種細(xì)胞活動(dòng)，其異常表達(dá)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)[1,7]。對lamin B1的深入研究，將為多種疾病的病理機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)，更有望為腫瘤研究找到新標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。文中就lamin B1的功能及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤中的研究新進(jìn)展綜述如下。

1 Lamin B1的結(jié)構(gòu)、編碼基因及分布

1.1 Lamin B1蛋白結(jié)構(gòu)

Lamins家族蛋白結(jié)構(gòu)高度保守，A型和B型在一級結(jié)構(gòu)上相同，與中間纖維蛋白類似，可以分為兩端的球狀結(jié)構(gòu)域 (N端和C端) 和中部桿狀結(jié)構(gòu)域 (圖1)。N端頭部球狀結(jié)構(gòu)域較短，而C端尾部較長，包括一個(gè)引導(dǎo)蛋白單體進(jìn)入細(xì)胞核所必需的核定位序列 (Nuclear localization sequence，NLS) 和一個(gè)參與翻譯后修飾的位點(diǎn)CaaX模序。Lamin B1在內(nèi)核膜的錨定是通過CaaX模序翻譯后修飾使C端疏水化實(shí)現(xiàn)的，包括在半胱氨酸殘基處加入15碳法尼基異戊二烯、CaaX殘基水解以及C-末端的半胱氨酸的甲基化等。中間桿狀結(jié)構(gòu)域高度保守，由4個(gè)α-卷曲螺旋二聚體組成，其中靠近N端的16個(gè)氨基酸和靠近C端的30個(gè)氨基酸和lamin單體的聚合密切相關(guān)。另外，lamin B1還包含有絲分裂原激活的蛋白激酶 (Mitogen activated protein kinase, MAPK) 位點(diǎn)，其磷酸化指示著有絲分裂期間lamin多聚體的解聚以及核膜的裂解[1,8-10]。

圖1 Lamin B1蛋白結(jié)構(gòu)示意圖[8]

1.2 Lamin B1編碼基因

人類lamin B1由位于5號染色體q23.3-31.1上的基因編碼，包括11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子。外顯子1編碼lamin B1的N端的頭部和中央桿狀區(qū)域的第一部分，外顯子2?6編碼剩余的中央桿狀區(qū)域，外顯子7?11編碼C端尾部。另外，編碼lamin B1的NLS序列位于外顯子7，編碼C端CaaX模序的序列位于第11外顯子[8-11]。研究顯示序列同樣高度保守，人和小鼠的完全相同，而與非洲爪蟾僅在第6個(gè)內(nèi)含子插入位點(diǎn)有差異。小鼠的、和基因中有9個(gè)內(nèi)含子的插入位點(diǎn)完全保守，3個(gè)基因具有高度同源性，但較在3′端多一個(gè)外顯子，且最后一個(gè)外顯子略有差異；僅比缺少一個(gè)內(nèi)含子 (第一個(gè)內(nèi)含子)。另外，啟動(dòng)子區(qū)域CG序列明顯多，含有豐富的SP1結(jié)合位點(diǎn)[11]。

1.3 Lamin B1的分布

作為核膜蛋白之一，lamin B1主要定位于內(nèi)層核膜，錨定在脂質(zhì)層，可與染色質(zhì)連接，對細(xì)胞骨架的維持有重要作用[7,12]。現(xiàn)有研究表明，除肌肉組織和結(jié)締組織外，lamin B1在人大多數(shù)組織細(xì)胞中均有表達(dá)。在嚙齒類動(dòng)物中，lamin B1在腦部高表達(dá)，如果基因缺陷，將導(dǎo)致小鼠腦部發(fā)育異常[12]。在哺乳動(dòng)物精子發(fā)生過程中，lamin A/C和B2呈階段性表達(dá)，僅有l(wèi)amin B1全程表達(dá)，且其定位隨著精子的成熟而從核周逐漸向后移至核的后極，在睪丸精子中定位于頂體后核后極部位[13]。

2 Lamin B1的功能

Lamin B1是核纖層蛋白家族重要成員之一，是細(xì)胞核骨架的重要組成蛋白，除維持細(xì)胞核形狀和完整性外，其還在細(xì)胞增殖與衰老的調(diào)控、染色體分布凝集、DNA復(fù)制和基因表達(dá)以及細(xì)胞DNA損傷修復(fù)過程中起重要作用。

2.1 Lamin B1維持核形狀和完整性

核纖層蛋白A/C和B均有親膜結(jié)合能力，尤以lamin B最強(qiáng)。在有絲分裂過程中，lamin B參與并促進(jìn)核膜的重建。在有絲分裂早期，有絲分裂促進(jìn)因子 (M-phase promoting factor, MPF) 使三種核纖層蛋白的特定絲氨酸殘基磷酸化，引起核纖層去聚合，核纖層蛋白分散進(jìn)入胞質(zhì)中；細(xì)胞分裂后期到末期階段，lamin B1開始濃縮到染色體表面，當(dāng)染色體到達(dá)紡錘體兩極時(shí)，lamin B1已經(jīng)在染色體表面聚集。隨后，核纖層蛋白迅速將兩個(gè)子細(xì)胞濃縮的染色體周邊封閉，lamin B1重新形成穩(wěn)定的多聚體，說明lamin B1對于有絲分裂中核膜重建具有重要作用[14]。在對果蠅減數(shù)分裂的研究過程中也發(fā)現(xiàn)，lamin B可通過與核孔復(fù)合體Nup107共定位，參與減數(shù)分裂過程，lamin B被干擾后，減數(shù)分裂失敗[15]。對人精子發(fā)生過程的研究發(fā)現(xiàn)，lamin B1參與圓形精子核膜和精子頭部的形成，主要通過形成SEPT12/SPAG4/ LAMINB1蛋白復(fù)合物實(shí)現(xiàn)，該復(fù)合物對維持減數(shù)分裂后雄性生殖細(xì)胞核膜的完整性是必需的[16]。

2.2 Lamin B1調(diào)控細(xì)胞增殖與衰老

Lamin B1的異常表達(dá)影響細(xì)胞增殖。Dreesen等[17]研究表明，在成纖維細(xì)胞中，當(dāng)表達(dá)被干擾時(shí)，核空泡率明顯增高，細(xì)胞增殖受到破壞；但當(dāng)過表達(dá)后，細(xì)胞增殖同樣受損，而且細(xì)胞出現(xiàn)了衰老特征，包括b-半乳糖苷酶染色陽性細(xì)胞比率明顯上升、DNA損傷、p53通路激活等。這種由于過表達(dá)所引起的p53活化可以通過負(fù)顯性基因 (p53DD) 的表達(dá)而受到抑制，細(xì)胞衰老被阻滯，細(xì)胞增殖受損被糾正。最近，Hu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，槐耳能夠通過降低lamin B1表達(dá)，上調(diào)NOV (Nephroblastoma overexpressed)，從而抑制人肝癌SKHEP-1細(xì)胞的增殖和侵襲潛能。

衰老細(xì)胞中l(wèi)amin B1表達(dá)下降。Dreesen等[17]在Hutchinson-Gilford早老綜合癥 (Hutchinson- Gilford progeria syndrome, HGPS) 研究中發(fā)現(xiàn)，患者的成纖維細(xì)胞中表達(dá)量明顯下降。正常培養(yǎng)的原代成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入衰老階段后，其表達(dá)也明顯下調(diào)。另外，對于不同年齡階段的捐贈(zèng)者的表層角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，在老年捐贈(zèng)者中表達(dá)明顯下降且主要定位于基底層細(xì)胞。那么，的表達(dá)減少是衰老的原因還是結(jié)果？Luká?ová等[19]研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)降低的細(xì)胞中衰老特征并不明顯，說明衰老并非由于的表達(dá)量減少引起的。最近Luká?ová等[20]闡述的觀點(diǎn)認(rèn)為，異染色質(zhì)通過lamin B受體介導(dǎo)與核纖層蛋白lamin B1相互作用。在衰老開始時(shí)，lamin B1表達(dá)下調(diào)，而異染色質(zhì)蛋白表達(dá)也下調(diào)，這些蛋白的下調(diào)將導(dǎo)致著絲粒與內(nèi)核膜解離，重新定位核質(zhì)中，這可能是衰老細(xì)胞失去增殖能力的一個(gè)重要原因。

2.3 Lamin B1影響細(xì)胞核染色體的分布和凝集

Malhas等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞核中，染色體的分布與其基因含量有關(guān)，如基因含量豐富的染色體傾向于定位在核內(nèi)部，而含基因量匱乏的染色體一般分布在邊緣。對基因敲除的小鼠原代成纖維細(xì)胞中18和19號染色體的定位進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)富含基因的19號染色體依然分布在靠近核內(nèi)部的位置，而基因含量匱乏的18號染色體，其染色體定位發(fā)生了明顯的改變，其不再定位于核邊緣，而是朝核內(nèi)發(fā)生了遷移。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，將結(jié)腸癌DLD-1細(xì)胞中進(jìn)行干擾，18號和19號染色體的定位雖然沒有發(fā)生變化，但是其體積和表面積增大，說明在DLD-1細(xì)胞中核染色體的定位不依賴于lamin B1[7]。

在干擾的DLD-1細(xì)胞中，針對染色體體積和表面積增大是否由于DNA復(fù)制引起，Camps等[22]用能夠使微管解聚的抗腫瘤藥物諾考達(dá)唑處理干擾的人DLD-1細(xì)胞，諾考達(dá)唑可以干擾微管的聚合，從而使細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的G2/M期，以使細(xì)胞同步化。該研究小組發(fā)現(xiàn)，諾考達(dá)唑處理細(xì)胞后，DLD-1細(xì)胞周期停滯在G2/M期，細(xì)胞核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)不會因?yàn)镈NA復(fù)制而變得疏松；而去除諾考達(dá)唑后，DLD-1細(xì)胞核染色體的壓縮程度明顯降低，說明lamin B1表達(dá)下降影響核染色體的凝集。此外，在干擾的DLD-1細(xì)胞中，與染色質(zhì)濃縮有關(guān)的表觀遺傳標(biāo)志物H3K27me3的水平下降，提示lamin B1影響細(xì)胞核染色體的凝集可能是通過調(diào)節(jié)H3K27me3的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[7]。

2.4 Lamin B1影響DNA復(fù)制及基因表達(dá)

在細(xì)胞周期中，DNA復(fù)制主要發(fā)生在S期，而lamin B1干擾的細(xì)胞在S期停留的時(shí)間最久，這可能是DNA復(fù)制受限造成的。小鼠胚胎成纖維細(xì)胞的研究表明，在S期晚期，細(xì)胞核內(nèi)的已經(jīng)同增殖細(xì)胞核抗原 (Proliferating cell nuclear antigen, PCNA) 相結(jié)合。當(dāng)缺乏時(shí)，處于S期的細(xì)胞比例下降多達(dá)50%，但處于S期中晚期的細(xì)胞比例有所增加，這可能是由于表達(dá)量下降，導(dǎo)致S期延長和DNA復(fù)制失敗[23]。在結(jié)腸癌DLD-1細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，干擾后DLD-1細(xì)胞盡管沒有出現(xiàn)細(xì)胞周期的停滯，但S期明顯延長，細(xì)胞分裂周期蛋白6 (Cell division control protein 6，CDC6) 表達(dá)增高。Yoshida等[24]研究表明，CDC6通過與ATR作用有助于復(fù)制檢測點(diǎn)的激活，這說明S期的阻滯可能是發(fā)生于復(fù)制復(fù)合體前體的形成階段。另一方面，可能是CDC6表達(dá)的增加和磷酸化H2AX蛋白的活化，導(dǎo)致了復(fù)制抑制因子如細(xì)胞周期檢測點(diǎn)激酶1 (Checkpoint kinase 1，CHK1) 的活化進(jìn)而引起S期的延長。

核散斑是一種亞核結(jié)構(gòu)，直徑大約1 μm，其中富含與mRNA前體代謝有關(guān)的蛋白。在轉(zhuǎn)錄激活后，細(xì)胞中核散斑呈不規(guī)則形狀，散在分布，而在細(xì)胞轉(zhuǎn)錄受抑制時(shí)，細(xì)胞中核散斑呈球形凝集狀[25]。Tang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在干擾的細(xì)胞中，核散斑的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變。將HeLa細(xì)胞中的干擾，將會抑制RNA的合成，核散斑數(shù)量明顯增加，呈不同形態(tài)的核散斑比例發(fā)生變化，如呈突出形態(tài)的散斑比例下降至少3倍，呈凝集狀的散斑比例由20%增加到60%等。這一方面使散斑喪失了正常的結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)與mRNA前體合成受阻時(shí)的類似表現(xiàn)，另一方面導(dǎo)致了決定核散斑空間表達(dá)形式的核靶點(diǎn)的丟失。這些改變可能是由于的干擾影響了染色質(zhì)抑制的環(huán)境，引起端粒位置效應(yīng) (Telomere position effect, TPE) 使得端粒酶縮短，最終導(dǎo)致基因的選擇性剪切明顯增多[7]。

2.5 Lamin B1參與調(diào)節(jié)紫外和放射線照射誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)

紫外照射主要引起DNA的堿基錯(cuò)配，出現(xiàn)嘧啶二聚體等，造成DNA局部變形和單鏈損傷。用20 J/m2紫外線照射干擾后的U2OS細(xì)胞48 h后，實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞凋亡率 (42%) 遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過對照組 (18%)，提示可能是干擾造成紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷應(yīng)答和修復(fù)途徑受損[26]。紫外線照射引起的環(huán)丁烷嘧啶二聚體 (Cyclobutane pyrimidine dimmer，CPD) 是由核苷酸剪切修復(fù) (Nucleotide excision repair，NER) 途徑清除的，但Lamin B1干擾后的細(xì)胞中損傷DNA結(jié)合蛋白1 (DNA damage-binding protein 1，DDB1) 和Cockayne綜合征B基因 (Cockayne syndrome B，CSB) 這些在NER途徑起始階段起重要作用的因子的表達(dá)都明顯下調(diào)，且能與DNA單鏈區(qū)損傷部位相結(jié)合促進(jìn)損傷修復(fù)的磷酸化pRPA32表達(dá)延遲、水平明顯下調(diào)，致使干擾細(xì)胞系完成清除所需時(shí)間需要延長的72 h (正常細(xì)胞需要48h)[26-29]。

電離輻射所引起DNA雙鏈斷裂是致死性病變，而維持基因組完整性的最重要的途徑是依賴RAD51蛋白的同源重組修復(fù)途徑?，F(xiàn)有研究表明，lamin B1可與RAD51蛋白發(fā)生相互作用，且lamin B1干擾的細(xì)胞接受放射線照射后，細(xì)胞內(nèi)RAD51蛋白的表達(dá)受到明顯抑制，無法在核內(nèi)聚集，RAD51依賴的DNA損傷修復(fù)途徑受損，細(xì)胞存活率與對照組相比明顯降低[30]。

3 Lamin B1與疾病的關(guān)系

3.1 Lamin B1與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

B型核纖層蛋白不僅對于發(fā)育中的腦神經(jīng)元的遷移具有關(guān)鍵性作用，在成人大腦中其功能缺陷同樣會導(dǎo)致疾病發(fā)生，這可能是由于對低水平敏感，導(dǎo)致其在含量較低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中異常表達(dá)且容易累積。

3.1.1 Lamin B1與神經(jīng)管畸形

神經(jīng)管畸形 (Neural tube defects, NTDs) 是一種由于胚胎發(fā)育期間神經(jīng)管閉合異常導(dǎo)致的嚴(yán)重先天畸形，主要表現(xiàn)為脊柱裂和無腦畸形等[31]。目前常用的NTDs動(dòng)物模型是轉(zhuǎn)錄因子Grhl3 (Grainyhead-like 3) 等位基因的無效突變的曲尾變異小鼠，表現(xiàn)為100%的脊柱裂外顯率，且lamin B1變異缺失了一段含9個(gè)谷氨酸殘基序列中的一個(gè)殘基，當(dāng)導(dǎo)入野生型lamin B1基因后其脊柱裂和無腦畸形發(fā)生率可下降3倍[32-34]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，lamin B1是Grhl3無效突變的主要修飾蛋白，其功能的改變進(jìn)一步加重了Grhl3介導(dǎo)的細(xì)胞增殖缺陷和NTDs易感性，這可能與其維持細(xì)胞核完整性和保證細(xì)胞周期正常進(jìn)行的基本功能有關(guān)[35]。

3.1.2 Lamin B1與常染色體顯性遺傳性腦蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良

常染色體顯性遺傳成人型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 (Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy, ADLD) 是目前唯一明確與lamin B1異常表達(dá)上調(diào)有關(guān)的疾病，該病嚴(yán)重影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的形成，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)功能障礙[36-37]。研究表明，lamin B1在少突膠質(zhì)細(xì)胞中的過表達(dá)引發(fā)與年齡相關(guān)的表觀遺傳修飾，如脂肪生成基因表達(dá)下調(diào)，造成髓鞘中豐富的脂質(zhì)明顯減少，脂肪損失可能是脫髓鞘表型的主要驅(qū)動(dòng)力。這一理論可以部分地解釋ADLD致病的年齡特性和細(xì)胞特性[38]。

3.2 Lamin B1與腫瘤性疾病的關(guān)系

Lamin B1的生物學(xué)功能與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，其高量表達(dá)可能與細(xì)胞生長特性改變、潛在成瘤性隱患密切相關(guān)?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，在不同的癌癥中，lamin B1的表達(dá)情況不同，如在肺癌、結(jié)腸癌、胃癌中表達(dá)明顯下調(diào)，而在胰腺癌、肝癌、前列腺癌中則表達(dá)上調(diào)。

在肝癌早期階段，血漿中l(wèi)amin B1檢出的靈敏度 (76%) 遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了公認(rèn)的肝癌檢測首要指標(biāo)甲胎蛋白 (Alpha fetoprotein，AFP，39%–65%)，其特異性 (82%) 也與AFP接近 (76%–94%)。此外，lamin B1的表達(dá)水平與肝癌腫瘤分期、腫瘤大小、結(jié)節(jié)數(shù)目都呈正相關(guān)[39]，這提示lamin B1是一種潛在的肝癌標(biāo)志物。

在胰腺癌中，lamin B1的表達(dá)上調(diào)與腫瘤細(xì)胞低分化、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、患者預(yù)后差等直接相關(guān)。用lamin B1干擾體外培養(yǎng)的AsPC-1和PANC-1胰腺癌細(xì)胞系后，腫瘤細(xì)胞增殖侵襲能力受到抑制，其生長阻滯在G1期。參與胰腺癌發(fā)生發(fā)展的SP家族抑制劑光神霉素A也可明顯抑制lamin B1在胰腺癌中的表達(dá)，說明lamin B1可能與SP家族共同參與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。使用對胰腺癌細(xì)胞具有明顯細(xì)胞毒性的白樺脂酸處理體外培養(yǎng)的胰腺癌細(xì)胞和異種移植模型后發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中l(wèi)amin B1的表達(dá)顯著下調(diào)，癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯降低，表明其可能是白樺脂酸治療的靶點(diǎn)[40]。最近，Izdebska等[41]對結(jié)腸癌研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)lamin B1將導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞LoVo發(fā)生有絲分裂災(zāi)難。

4 總結(jié)與展望

Lamin B1作為核纖層蛋白家族的重要一員，參與多種重要的細(xì)胞活動(dòng)，包括細(xì)胞核骨架和功能的維持，DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和損傷修復(fù)，細(xì)胞的發(fā)育分化和增殖衰老，細(xì)胞周期的調(diào)控，核的遷移，氧化應(yīng)激反應(yīng)等。Lamin B1還與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但這些疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制仍不是特別清楚，有待于更深入的研究。此外，lamin B1在精子發(fā)生的各個(gè)階段均有表達(dá)。對精子發(fā)生過程的研究發(fā)現(xiàn)，另一核膜蛋白家族——SUN蛋白家族在核膜上的錨定是通過與分布在內(nèi)核膜的核纖層蛋白相互作用來實(shí)現(xiàn)的[42]。SUN蛋白家族包括SUN1、SUN2、SUN3、SPAG4、SPAG4L。其中SPAG4L (也稱TSARG4或SUN5) 是由本課題組首次克隆并提交國際GenBank登錄的[43]。目前已經(jīng)證實(shí)SUN1、SUN2、SPAG4能夠與lamin B1相互作用，如SPAG4能夠與lamin B1和SEPT12形成SEPT12/SPAG4 (SUN4)/LAMINB1復(fù)合物，在精子頭部生成和核膜完整性的維持中起重要作用[16]。但是，lamin B1是否與SPAG4L相互作用、其功能如何，目前尚不清楚。因此，lamin B1在精子發(fā)生過程中的功能及其機(jī)制可能是該蛋白研究的新方向，對其深入研究將有利于闡明多種男性不育疾病的分子機(jī)制，為男性不育的治療提供新的靶標(biāo)。

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Functions of lamin B1 and the new progress of its roles in neurological diseases and tumors

Siyang Liu1,2, Yong Wu1, Linfei Yang2, Xiaohua Li2, Lihua Huang2, and Xiaowei Xing2

1 Department of Clinical Laboratory, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, Hunan, China 2 Center for Experimental Medicine Research, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, Hunan, China

Lamin B1 is one of the essential members of the nuclear lamina protein family. Its main function is to maintain the integrity of nuclear skeleton, as well as to participate in the cell proliferation and aging by affecting the chromosome distribution. gene expression, and DNA damage repair. The abnormal expression of lamin B1 is related to certain diseases, including neurological diseases [e.g. neural tube defects (NDTs), adult-onset autosomal dominant leukodystrophy (ADLD)] and tumors (e.g. pancreatic cancer). It is also a potential tumor marker as well as drug target. Further research on lamin B1 will help people understand the molecular mechanism of the emergence and development of neural system diseases and tumors, and define a new future in drug target.

lamin B1, nucleoskeleton, cell activity, neural tube defects, tumor

February 2, 2018;

May 30, 2018

National Natural Science Foundation of China (No. 30600681) , Scientific Research Fund of Hunan Health (No. B2015-041).

Xiaowei Xing. Tel: +86-731-8618311; E-mail: davy2222@163.com

10.13345/j.cjb.180063

國家自然科學(xué)基金 (No. 30600681)，湖南省衛(wèi)生廳項(xiàng)目 (No. B2015-041) 資助。

2018-06-22

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1998.Q.20180620.1618.003.html

(本文責(zé)編 陳宏宇)