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    固體化學(xué)藥物的優(yōu)勢藥物晶型

    2018-12-07 00:40:25張慶華
    商品與質(zhì)量 2018年38期
    關(guān)鍵詞:多晶晶型制劑

    張慶華

    天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

    1 優(yōu)勢藥物晶型概述

    “優(yōu)勢藥物晶型”是指在固體化學(xué)藥物存在多種晶型狀態(tài)的情況下,其中穩(wěn)定性符合藥用要求、臨床療效最佳、安全性最高、最適合用于制備藥品的晶型狀態(tài)。優(yōu)勢藥物晶型的重要條件之一是具有良好的生物學(xué)活性和臨床治療效果。由于不同藥物晶型的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)活性等存在顯著差異,從而影響到藥品的臨床作用以及藥品安全性,優(yōu)勢藥物晶型應(yīng)該是一種可以產(chǎn)生最佳臨床療效的藥物晶型存在形式,這種優(yōu)勢藥物晶型與其他晶型固體物質(zhì)狀態(tài)具有更高的安全性和臨床有效性特征。優(yōu)勢藥物晶型的另一必備條件是晶型物質(zhì)的穩(wěn)定性。由于固體化學(xué)物質(zhì)不同晶型的物理性質(zhì)存在差異,尤其是其能量狀態(tài)有明顯的不同,其穩(wěn)定性也有所不同,因此,選擇符合制藥要求的晶型穩(wěn)定性,是選擇優(yōu)勢藥物晶型的重要條件[1]。當(dāng)然,對于物質(zhì)的晶型穩(wěn)定性,在藥物制備過程中由于工藝條件的變化和輔料的應(yīng)用,會直接影響藥物晶型穩(wěn)定性,所以,優(yōu)勢藥物晶型的穩(wěn)定性是指在復(fù)雜條件下的綜合穩(wěn)定性比較。優(yōu)勢藥物晶型除上述2個必備的條件外,還應(yīng)具備的條件包括藥物制備工藝可實(shí)施性和質(zhì)量可控制性。工藝可實(shí)施涉及晶型制備的技術(shù)和條件,需要進(jìn)行全面的研究,而質(zhì)量可控制性則是指可以有效控制藥物制劑中的晶型狀態(tài)。優(yōu)勢藥物晶型的研究內(nèi)容包括藥物晶型狀態(tài)的理化性質(zhì)、生物活性、制備技術(shù)、控制條件等方面,因此,評價優(yōu)勢藥物晶型,是一項涉及化學(xué)、分析、生物等多學(xué)科的復(fù)雜研究任務(wù)。

    2 優(yōu)勢藥物晶型的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

    2.1 優(yōu)勢藥物晶型的基本特點(diǎn)

    對于多晶型固體化學(xué)藥物,不同的晶型狀態(tài)可具有完全不同、完全相同、部分相同的物理學(xué)、化學(xué)或生物學(xué)特征。作為藥物使用的優(yōu)勢藥物晶型,不僅需要符合生物學(xué)要求,而且必須具備基本晶型特點(diǎn),即藥物晶型的穩(wěn)定性、晶型的制備工藝及產(chǎn)業(yè)化可行性和質(zhì)量控制的先進(jìn)性。因此,對多晶型固體化學(xué)藥物需要進(jìn)行系統(tǒng)的晶型特點(diǎn)研究,以期獲得理想的優(yōu)勢藥物晶型。

    2.2 晶型物質(zhì)的穩(wěn)定性

    根據(jù)物質(zhì)的穩(wěn)定性可將晶型物質(zhì)分為穩(wěn)定狀態(tài)、亞穩(wěn)定狀態(tài)和不穩(wěn)定狀態(tài)。對固體化學(xué)藥物的基本要求是藥品應(yīng)具有良好的穩(wěn)定性。因此,在研究固體化學(xué)藥物的多晶型時,晶型的穩(wěn)定性是研究的重要內(nèi)容之一。考察各種晶型固體物質(zhì)的穩(wěn)定性不僅需要觀察原料藥存放期間的穩(wěn)定性,而且還要觀察在溫度、濕度、光線、壓力等條件下的晶型穩(wěn)定性[2]。優(yōu)勢藥物晶型應(yīng)選擇晶型穩(wěn)定性好的固體物質(zhì)狀態(tài)作為新藥開發(fā)原料,以保證藥品在制備、運(yùn)輸、貯藏及保存過程中不會發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象而影響到藥品質(zhì)量。尋找優(yōu)勢藥物晶型是為了藥物產(chǎn)品的開發(fā)與應(yīng)用,而晶型轉(zhuǎn)變可以影響藥物的治療作用,因此,優(yōu)勢藥物晶型選擇的至關(guān)重要技術(shù)指標(biāo)之一就是晶型的穩(wěn)定性。一般來講,優(yōu)勢藥物晶型越穩(wěn)定越符合藥用需求,但是這種要求并不是絕對的,凡是能夠達(dá)到藥物使用要求的穩(wěn)定性,就可以作為優(yōu)勢藥物晶型而應(yīng)用于藥物制備。例如,一種化學(xué)藥物存在多種晶型,其中某一種晶型屬相對穩(wěn)定狀態(tài),當(dāng)放置在大于120℃高溫條件下,2h后即會發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象,對于這種晶型,雖然它不屬于該種藥物中的最穩(wěn)定晶型,但是在藥品的制備、運(yùn)輸、貯藏等環(huán)節(jié)中均不可能出現(xiàn)使其產(chǎn)生轉(zhuǎn)晶的環(huán)境條件,該晶型狀態(tài)完全可以控制,就可以認(rèn)為這種晶型屬穩(wěn)定狀態(tài)。

    3 優(yōu)勢藥物晶型的研究方法

    3.1 晶型藥物的制備方法

    藥物晶型狀態(tài)與物質(zhì)制備是研究優(yōu)勢藥物晶型的核心技術(shù)問題,在技術(shù)上可以分為3個主要方面。①對多晶型固體化學(xué)藥物的物質(zhì)狀態(tài)篩查。這是認(rèn)識藥物多晶型物質(zhì)的重要環(huán)節(jié),篩選方案與技術(shù)越全面,獲得的晶型種類就越多,對于發(fā)現(xiàn)、認(rèn)識和控制藥物晶型質(zhì)量越有利。如果不能全面認(rèn)識其晶型物質(zhì)存在狀態(tài),就無法保證臨床藥物有效性,無法控制藥物在生產(chǎn)、儲存、應(yīng)用過程的晶型質(zhì)量,也就無法實(shí)現(xiàn)科學(xué)的優(yōu)勢藥物晶型評價[3]。②對各種晶型藥物的理化特性進(jìn)行研究。通過采用多種技術(shù)手段和方法,研究藥物晶型的特點(diǎn)、狀態(tài)、性質(zhì),以確定晶型分子間相互作用特點(diǎn)和分子排列規(guī)律,認(rèn)識分子結(jié)構(gòu)、構(gòu)象及構(gòu)型特征。通過對晶型固體物質(zhì)在分子層面的研究,建立合理的檢測方法和檢測標(biāo)準(zhǔn),準(zhǔn)確評價晶型藥物結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。③對晶型藥物制備工藝研究與優(yōu)化。由于優(yōu)勢藥物晶型是用于制備藥物的固體物質(zhì)基礎(chǔ),因此,需要將實(shí)驗室晶型制備工藝放大到生產(chǎn)水平,以滿足工業(yè)化晶型藥品生產(chǎn)要求,同時還需要考慮晶型純度控制標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量,目標(biāo)是獲得符合質(zhì)量要求的優(yōu)勢藥物晶型物質(zhì)。

    3.2 藥物晶型識別和控制

    多晶型固體化學(xué)藥物的物質(zhì)狀態(tài)分析技術(shù)包括:①單晶X射線衍射分析技術(shù)。單晶X射線衍射分析方法可以從分子層面揭示晶型藥物的本質(zhì),給出不同晶型藥物間的定量參數(shù)分析結(jié)果,但由于其分析結(jié)果僅針對一顆單晶體而言,不能代表全部樣品的普遍性,因此有一定的局限性。②粉末X射線衍射分析技術(shù)。該方法在多晶型藥物研究中具有較強(qiáng)的指紋特征性,即相同藥物的不同晶型,其粉末衍射圖譜可完全不同。粉末X射線衍射技術(shù)可進(jìn)行晶型純度的定量分析,但它無法獨(dú)立判別晶型純度,而需借助單晶X射線衍射技術(shù)共同完成定量分析。③紅外吸收光譜分析技術(shù)。該方法在晶型研究中給出的是分子中共價鍵運(yùn)動能級躍遷的結(jié)果,由于不同晶型樣品的分子結(jié)構(gòu)完全相同,因而只有在不同晶型的分子間作用力發(fā)生變化或溶劑分子介入時,才能表現(xiàn)出圖譜的差異。紅外光譜一般作為晶型定性鑒別和半定量分析方法[4]。

    3.3 優(yōu)勢藥物晶型與藥物制劑

    固體制劑主要通過口服給藥,是化學(xué)藥物在臨床中應(yīng)用最廣泛的給藥途徑,固體制劑也是化學(xué)藥物制劑的主要形式。晶型藥物固體制劑不僅需要符合普通的固體制劑一般要求外,還應(yīng)該有其特定的要求,即需要保證在固體制劑中的晶型狀態(tài)不發(fā)生改變,不產(chǎn)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。因此,晶型藥物與藥物制劑有著密切的關(guān)系。固體制劑中影響原料藥晶型發(fā)生變化的因素可能來源于3個方面:①由于輔料種類選擇不當(dāng),某種輔料與晶型原料藥發(fā)生相互作用或其他因素如輔料有吸濕性等,可以使原料藥晶型發(fā)生了轉(zhuǎn)晶變化;②在固體制劑的制備過程中,由于使用化學(xué)試劑或溶劑(如有機(jī)溶劑或水等)不當(dāng),或由于生產(chǎn)工藝的影響,而造成原料藥晶型發(fā)生了轉(zhuǎn)晶變化;③在固體制劑的制備過程中由于制備工藝(如壓片等)選擇不當(dāng)而造成原料藥晶型發(fā)生了轉(zhuǎn)晶變化[5]。

    4 結(jié)語

    優(yōu)勢藥物晶型將是世界藥學(xué)領(lǐng)域中多晶型固體化學(xué)藥物研制的發(fā)展方向,這是基于優(yōu)勢藥物晶型的藥品較其他晶型藥品具有更高的臨床有效性、產(chǎn)品穩(wěn)定性及安全性。對于同一種藥物,應(yīng)用優(yōu)勢藥物晶型制備成固體制劑,理論上可以達(dá)到最佳的藥物狀態(tài)。隨著人們對晶型藥物認(rèn)識的不斷深入和晶型藥物研究技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展,優(yōu)勢藥物晶型的研究將會受到更廣泛的重視和應(yīng)用。

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