醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的療效及對(duì)疾病相關(guān)蛋白的影響

何保明

醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的療效及對(duì)疾病相關(guān)蛋白的影響

何保明

目的 探討醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的臨床療效及其對(duì)病人疾病相關(guān)蛋白水平的影響。 方法 選取2012年1月—2015年11月四川省人民醫(yī)院收治的SAH病人90例，隨機(jī)分成對(duì)照組與觀察組，每組45例。兩組均給予常規(guī)治療，其中對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尼卡地平，而觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液，兩組療程均為2周。比較兩組病人的臨床療效，觀察兩組治療前后病人血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子-1(sVCAM-1)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平變化情況，腦血管痙攣(CVS)發(fā)生率、病死率以及再出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率。 結(jié)果 觀察組治療總有效率為91.1%，顯著高于對(duì)照組的73.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組血清hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF水平均呈一個(gè)上升再下降的趨勢(shì)，并于治療第7天上升至峰值，觀察組治療后7d、14d的hs-CRP、TNF-α、VEGF水平與治療后3 d、7 d、14 d的sVCAM-1水平均顯著低于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組病人的CVS發(fā)生率、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.4%、11.1%、28.9%，而觀察組的CVS發(fā)生率、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.7%、4.4%、13.3%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血臨床療效顯著，并能有效控制病人hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF的過度表達(dá)，降低病人CVS發(fā)生率及病死率，且安全性較高。

蛛網(wǎng)膜下腔出血；醒腦靜注射液；尼卡地平；超敏C反應(yīng)蛋白；腫瘤壞死因子α；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；腦血管痙攣

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是一種因腦血管破裂導(dǎo)致血液流入蛛網(wǎng)膜下腔而引起的臨床神經(jīng)科常見綜合征，而腦血管痙攣(CVS)作為本病的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率可達(dá)30%～90%，能進(jìn)一步引起局部腦組織缺血、遲發(fā)性缺血性腦損傷及腦梗死等，是導(dǎo)致病人致殘致死的重要因素，嚴(yán)重威脅病人生活質(zhì)量及生命安全[1-2]。近年來，大量的相關(guān)研究表明：一些炎癥因子等疾病相關(guān)蛋白在SAH后出現(xiàn)CVS的病理過程中起到十分重要的作用，主要包括超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子-1(sVCAM-1)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等，均是參與CVS發(fā)生的重要炎癥因子[3-4]。此外，CVS的病理機(jī)制十分復(fù)雜，目前臨床尚無特效治療手段，因此在SAH發(fā)生的早期給予及時(shí)恰當(dāng)治療以保護(hù)腦組織免受到進(jìn)一步損傷，進(jìn)而防止CVS與后續(xù)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，在臨床上日益受到廣泛關(guān)注。本研究采用醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療SAH，觀察其臨床療效以及對(duì)病人疾病相關(guān)蛋白hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1、VEGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院于2012年1月—2015年11月收治的SAH病人90例為研究對(duì)象，均于發(fā)病后24 h內(nèi)入院，且均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[5]中SAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或CT陰性經(jīng)腰穿腦脊液檢查確診為SAH；同時(shí)排除合并感染性疾病、血液病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝、腎、心功能損傷者，以及合并神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病與服用非甾體藥或免疫抑制藥物者。隨機(jī)分成對(duì)照組與觀察組，每組45例。對(duì)照組中男27例，女18例；年齡22歲～63歲(46.5歲±7.6歲)；其中動(dòng)脈瘤19例，高血壓9例，腦血管畸形6例，不明原因11例；Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)9例，Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)17例。觀察組男29例，女16例；年齡23歲～65歲(47.2歲±7.9歲)；其中動(dòng)脈瘤21例，高血壓7例，腦血管畸形5例，不明原因12例；Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)8例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)16例。兩組病人的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在病人簽署了書面知情同意書的前提下開展。

1.2 方法 兩組病人入院后均給予絕對(duì)臥床、吸氧、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、止血、脫水降顱壓、調(diào)節(jié)血壓、維持水電解質(zhì)平衡及預(yù)防并發(fā)癥等支持對(duì)癥治療，且發(fā)病后均行數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiograph，DSA)檢查，有手術(shù)指征者行血管內(nèi)介入栓塞或開顱手術(shù)夾閉治療。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尼卡地平注射液(安斯泰來制藥中國(guó)有限公司)10 mL溶于生理鹽水溶液，以尼卡地平3 mg/h～5 mg/h，40 mg/d～100 mg/d持續(xù)靜脈輸注治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療，其中尼卡地平的用法與用量同對(duì)照組，醒腦靜注射液30 mL溶于250 mL 0.9%的氯化鈉溶液中靜脈輸注，每日1次。兩組病人均以連續(xù)治療2周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組病人在治療前及治療后3 d、7 d、14 d分別抽取空腹靜脈血，分離獲得其血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)兩組病人血清TNF-α、sVCAM-1及VEGF水平，所用相應(yīng)的ELISA檢測(cè)試劑盒均購自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司；采用透射免疫比濁法檢測(cè)病人血清hs-CRP水平，所用試劑購自上海百蕊生物科技有限公司。上述實(shí)驗(yàn)操作步驟及結(jié)果判定均嚴(yán)格按照相關(guān)說明書進(jìn)行。同時(shí)觀察兩組病人治療期間臨床體征、病癥的改善情況，CVS發(fā)生情況、病死情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]治療1個(gè)療程后病人臨床體征及病癥基本消失，不存在功能障礙，生活能夠完全自理為顯效；病人臨床體征及病癥明顯緩解，但仍存在輕微功能障礙，生活能夠基本自理為有效；病人臨床體征及病癥無明顯改善，甚至惡化為無效。

1.5 CVS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]以病人大腦中動(dòng)脈(MCA)平均血流速(VMCA)≥120 cm/s或與頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段的比值≥3可診斷為CVS；以病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)定位障礙(包括偏癱、失語等)及意識(shí)障礙或CT見低密度區(qū)可診斷為CVS。同時(shí)符合上述兩條或任意符合一條均可確診為CVS。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人臨床療效比較 觀察組治療總有效率為91.1%，對(duì)照組總有效率為73.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF水平比較 治療前兩組病人血清hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF水平均呈一個(gè)上升再下降的趨勢(shì)，并于治療第7 天上升至峰值，觀察組治療后7 d、14 d的hs-CRP、TNF-α、VEGF水平與治療后3 d、7 d、14 d的sVCAM-1水平均顯著低于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血清hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF水平比較(±s)

2.3 兩組病人CVS發(fā)生率、死亡率及不良反應(yīng)情況比較 對(duì)照組病人的CVS發(fā)生率、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.4%、11.1%、28.9%，而觀察組的CVS發(fā)生率、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.7%、4.4%、13.3%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組CVS發(fā)生率、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

醒腦靜注射液主要是由麝香、冰片、郁金香、梔子等中藥提取物制成的復(fù)合制劑，具有清熱解毒、鎮(zhèn)靜止痛、醒腦開竅等多種功效。麝香辛溫香竄、性通諸竅，可治卒中諸風(fēng)、諸氣、諸痛，其有效成分為麝香酮，可以通過血腦屏障對(duì)受損的血腦屏障起到修復(fù)作用，同時(shí)在進(jìn)入人腦后，可以對(duì)腦神經(jīng)起到保護(hù)作用；冰片亦屬辛溫香竄類藥物，與其他藥物聯(lián)合能夠協(xié)助該藥物通過血腦屏障，其與麝香聯(lián)用更易穿過血腦屏障從而發(fā)揮醒腦護(hù)腦的功效。此外郁金香也能助增麝香冰片的穿透性，而梔子具有涼心熱散肝郁、清心肺邪熱的功效，四者聯(lián)合具有清除炎癥因子、改善水腫、降低顱內(nèi)壓、減輕腦組織及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的功效[7]。有研究表明，醒腦靜注射液在治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣中具有良好療效，并且其在蛛網(wǎng)膜下腔出血后預(yù)防CVS的發(fā)生中也具有一定效用[7-8]。尼卡地平作為第二代吡啶鈣拮抗劑，能夠有效抑制鈣離子的內(nèi)流，并可以抑制環(huán)磷酸腺苷(cAMP)磷酸二酯酶的活性，從而使病人胞內(nèi)cAMP水平升高，可以不通過神經(jīng)調(diào)節(jié)而直接作用于血管平滑肌，使腦血管得以擴(kuò)張，增加腦血流量，防治CVS的發(fā)生[9]。

炎癥因子等相關(guān)疾病蛋白，如hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF等的過度表達(dá)在SAH后CVS的發(fā)生及發(fā)展中均存在重要作用，并且sVCAM-1及VEGF與CVS的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，因此在SAH發(fā)生的早期如果能夠有效抑制hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF水平的上高，對(duì)治療SAH及預(yù)防CVS的發(fā)生均具有重要意義[10-11]。hs-CRP是機(jī)體組織受損及炎癥反應(yīng)程度極為敏感的指標(biāo)；TNF-α可以觸發(fā)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并能夠與其他炎癥因子一起激活白細(xì)胞，白細(xì)胞激活后遷移至腦受損區(qū)域，使得腦動(dòng)脈壁被浸潤(rùn)從而加重CVS。VEGF是一種高度特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，能與肝素特異性結(jié)合，其過量表達(dá)會(huì)導(dǎo)致SAH病人腦水腫加重，并且促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，參與CVS的進(jìn)程。而sVCAM-1能夠介導(dǎo)白細(xì)胞滲出及其黏附內(nèi)皮細(xì)胞，其在腦脊液及血清中的過量表達(dá)與CVS的炎性反應(yīng)密切相關(guān)[12-13]。因此本研究采用醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療SAH，觀察其臨床療效、CVS發(fā)生率、病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率，以及對(duì)病人疾病相關(guān)蛋白hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1、VEGF水平的影響。

本研究結(jié)果顯示：觀察組治療總有效率為91.1%，顯著高于對(duì)照組的73.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組血清hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF水平均呈一個(gè)上升再下降的趨勢(shì)，并于治療第7天上升至峰值，其中觀察組治療后7 d、14 d的hs-CRP、TNF-α、VEGF水平與治療后3 d、7 d、14 d的sVCAM-1水平均顯著低于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并且觀察組的CVS發(fā)生率、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.7%、4.4%、13.3%，顯著高于對(duì)照組的24.4%、11.1%、28.9%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果表明，相比于單純尼卡地平治療，醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療SAH的臨床療效更為顯著，在控制病人血清hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF表達(dá)水平升高方面的效果也更為突出，能夠降低病人CVS發(fā)生率及死亡率，并且具有更高的安全性。與盧志剛等[14]的研究結(jié)果相類似，醒腦靜注射液能夠顯著降低SAH后CVS病人VEGF、sVCAM- 1、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)及hs-CRP水平，并且能夠有效改善病人腦血管的血流速度。

綜上所述，醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血臨床療效顯著，并能有效控制病人hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1及VEGF的過度表達(dá)，降低病人CVS發(fā)生率及病死率，同時(shí)安全性較高，在臨床治療中具有重要的意義。

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(本文編輯郭懷印)

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院(成都 610072)，E-mail：bvzwef6@sina.com

引用信息：何保明.醒腦靜注射液聯(lián)合尼卡地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的療效及對(duì)疾病相關(guān)蛋白水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(4)：494-497.

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