慢性腎臟病合并認(rèn)知功能障礙“虛氣留滯”病機(jī)探討

杜亞婷 郭傳 饒向榮 尹德海

摘要：慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是由多種疾病引起，腎臟結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行性惡化直至不可逆性損傷，并出現(xiàn)一系列臨床癥狀和代謝紊亂的臨床綜合征，其認(rèn)知功能障礙已成為主要的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。西醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要與血管損傷和神經(jīng)退行性變相關(guān)，而中醫(yī)理論中“虛氣留滯”可概括其病機(jī)?！疤摎饬魷笔侵冈?dú)馓澨摚瑲庋嗍?，氣血津液運(yùn)化失常而導(dǎo)致氣滯、痰阻、血瘀、毒損的病理過程。本文認(rèn)為CKD合并認(rèn)知功能障礙病機(jī)是虛氣為本、留滯為標(biāo)，虛氣與留滯互相影響，形成惡性循環(huán)而加重疾病，進(jìn)而據(jù)此提出“補(bǔ)虛消滯”的治療原則，可為臨床施治提供一定參考。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟病；認(rèn)知功能障礙；虛氣留滯；補(bǔ)虛消滯

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.001

中圖分類號：R272.969.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）12-0001-04

Abstract： Chronic kidney disease （CKD） is a clinical syndrome with a series of clinical manifestations and metabolic disorders caused by many diseases， which is characterized by progressive deterioration or irreversible damage of renal structure and functions. Cognitive dysfunction has become its main neurological complication. The pathogenesis of Western medicine is mainly related to vascular injury and neurodegeneration. In TCM theory， “deficient-qi retention” can summarize its pathogenesis. “Deficient-qi retention” refers to the pathogenetic process of qi stagnation， phlegm obstruction， blood stasis and toxin accumulation owing to deficiency of primordial qi， loss of qi and blood， and abnormal transportation of qi， blood， and body fluid. This article believed that deficient-qi is the root and stagnation is the tip for CKD combined with cognitive dysfunction. Deficient-qi and retention affect each other， so as to form a vicious circle and aggravate the disease. Therefore， the treatment principle of “tonify deficiency and remove stasis” was put forward， in order to provide certain references for clinical treatment.

Keywords： chronic kidney disease； cognitive dysfunction； deficient-qi retention； tonify deficiency and remove stasis

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是由多種疾病引起，導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行性惡化直至不可逆性損傷，并出現(xiàn)一系列臨床癥狀和代謝紊亂的臨床綜合征。近幾年，CKD并發(fā)認(rèn)知功能障礙的現(xiàn)象日益受到重視。資料顯示，CKD中認(rèn)識功能障礙患者與健康人群相比增加3倍，且終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者的神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能損害的患病率為16%～38%[1]。從中醫(yī)角度而言，CKD病程日久，臟腑功能受損或氣血運(yùn)行失常，導(dǎo)致痰濕瘀等病理產(chǎn)物聚集，滯而成毒，濁邪上擾清竅，破壞腦髓，奪擾神明，引起認(rèn)知功能障礙?；诖?，其病機(jī)可概括為“虛氣留滯，濁邪害清”。茲從“虛氣留滯”角度探討CKD合并認(rèn)知功能障礙，以期為臨床診療提供新思路。

1 發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為，導(dǎo)致CKD認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制是多因素的，尚不十分清楚。其潛在原因主要包括一些疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿?。?dǎo)致血管損傷或CKD的生理學(xué)變化（如尿毒癥毒素）所帶來的神經(jīng)退行性變。

1.1 血管損傷假說

腎臟和大腦具有許多共同的解剖和血管調(diào)節(jié)特性，二者都是低阻力終末端器官，具有豐富的血流及自我調(diào)節(jié)能力。一些傳統(tǒng)因素如衰老、高血壓和糖尿病?？梢娦用}硬化，其中各種血清蛋白在小動脈內(nèi)皮下沉積，形成玻璃樣變性。玻璃樣變的物質(zhì)代替小動脈平滑肌損害自身調(diào)節(jié)，隨后將增加的全身壓力傳遞到腎小球和腦毛細(xì)血管床。同時，高血壓又使動脈硬化癥進(jìn)行性惡化，導(dǎo)致永久性終末器官損傷惡性循環(huán)。非傳統(tǒng)因素如高同型半胱氨酸血癥、高凝狀態(tài)、炎癥和氧化應(yīng)激，可引起血管損傷及內(nèi)皮功能障礙[2]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，透析患者體內(nèi)同型半胱氨酸升高的情況更常見，且CKD患者體內(nèi)同型半胱氨酸水平升高與患者的執(zhí)行功能獨(dú)立相關(guān)[3-4]。升高的同型半胱氨酸不僅能通過氧化應(yīng)激等途徑引起內(nèi)皮損傷，進(jìn)而損傷腦血管，還可通過激活tau激酶或抑制甲基化的方式造成腦部功能障礙[5]。

1.2 神經(jīng)退行性變假說

在CKD患者體內(nèi)，腸道微生物菌群發(fā)生改變，導(dǎo)致硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、硫酸對甲酚（p-cresyl sulfate，pCS）等腸源性尿毒癥毒素在體內(nèi)蓄積，且研究發(fā)現(xiàn)血清IS水平的升高與早期CKD執(zhí)行功能差有關(guān)[6]。長期以來的觀點(diǎn)認(rèn)為，尿毒癥毒素可能直接或間接導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。尿毒癥毒素可通過系統(tǒng)性炎癥、內(nèi)皮功能損傷及動脈粥樣硬化間接引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷。尿酸、IS、pCS等尿素癥化合物可通過CKD腦-腎的相互作用，直接起到神經(jīng)毒性的作用[7]。Wei Y D等[8]選取老年人群，研究腎功能下降的指標(biāo)與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C水平的升高與認(rèn)知功能障礙之間有密切相關(guān)性，考慮血清胱抑素C可能是老年人認(rèn)知功能衰退早期和有效標(biāo)志物。胱抑素C由體內(nèi)所有有核細(xì)胞穩(wěn)定產(chǎn)生，通過腎小球基底膜濾過，被認(rèn)為是比肌酐更敏感的衡量腎功能指標(biāo)[9]。胱抑素C可能通過引起淀粉樣變性導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，從而引起認(rèn)知功能障礙[10]。

2 “虛氣留滯”是基本病機(jī)

“虛氣留滯”是王永炎院士援引《仁齋直指方》“虛氣留滯”并結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)提出的病機(jī)理論[11]，即元?dú)馓澨?，氣血相失，氣血津液運(yùn)化失常而導(dǎo)致氣滯、痰阻、血瘀、毒損的病理過程。CKD屬中醫(yī)學(xué)“水腫”“虛勞”等范疇，認(rèn)知功能障礙則屬“癡呆”范疇。CKD病情進(jìn)展中，肺、脾、腎三臟虧損，正氣虧虛明顯，氣、血、水運(yùn)行失衡，痰濕、血瘀、濁毒等病理產(chǎn)物聚集。腦為清凈之府，在本虛基礎(chǔ)上，濁邪上擾清竅，損傷腦絡(luò)，神明失司，發(fā)為癡呆[12-13]。因此，“虛氣留滯”為CKD合并認(rèn)知功能障礙的基本病機(jī)。

2.1 虛氣為本

生理上，《靈樞·本藏》有“人之血?dú)饩裾?，所以奉生而周于性命者也”，《素問·調(diào)經(jīng)論篇》“人之所有者，血與氣耳”，所以，氣血是人體兩大類基本物質(zhì)。病理上，《醫(yī)醇賸義》有“虛氣”概念，即“操煩太過，營血多虧，虛氣無歸”，因此，虛氣包括氣（陽）血（陰）兩方面的虧虛。

CKD合并認(rèn)知功能障礙好發(fā)于老年人，《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》有“年四十而陰氣自半”，故老年患者常存在元?dú)馓潛p，并涉及肺、脾、腎、腦。肺、脾、腎三臟功能失常，如肺氣虧虛，失于宣降，水道失調(diào)；脾氣虧虛，失于健運(yùn)，水濕內(nèi)停；腎氣虧虛，氣化失常，水液泛溢肌膚，發(fā)為水腫。脾胃乃氣血化生之源，脾氣虧虛，氣血化生不足，不能上榮腦絡(luò)，清竅失養(yǎng)，為癡呆的發(fā)病基礎(chǔ)。此外，腎與腦的關(guān)系極其緊密?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！庇捎谀I主骨生髓，骨髓與腦髓是先天之精和后天之精的組合，故腦髓是腎精所生，正如《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》所言“腦為髓?！司鬯柚帲巧柚?。究其本源，實(shí)由于腎中真陽、真陰之氣醞釀化合以成”。王永炎院士認(rèn)為內(nèi)傷積損，精氣虧虛是血管性癡呆的發(fā)病基礎(chǔ)，病雖在五臟，以腎為本[14]。癡呆是由于髓減腦消，神機(jī)失用所致。CKD進(jìn)展過程中，肺、脾、腎虧虛日益加重，元?dú)馐軗p，精血不足，腦髓失充，為癡呆發(fā)病之本，可用“虛氣”概括。

2.2 留滯為標(biāo)

生理上，氣以升降出入為基本運(yùn)動形式，氣有推動、溫煦、防御、固攝、氣化作用，構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，血、津液都離不開氣的基本運(yùn)動及作用。氣與血的關(guān)系有所謂“氣為血之帥，血為氣之母”，以及“氣能生血，行血，攝血；血能養(yǎng)氣，載氣”。氣與津液的關(guān)系則相似于氣與血的關(guān)系。病理上，《素問·調(diào)經(jīng)論篇》有“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生”。氣虛則氣機(jī)運(yùn)動升降出入無力，出現(xiàn)因虛而氣滯；若氣虛無力行血、行津，致血行瘀滯而出現(xiàn)血瘀，津液運(yùn)行障礙而出現(xiàn)痰飲；氣滯、血瘀、痰飲相互影響，互相加重，互為因果。痰濁、血瘀在體內(nèi)蓄積日久，化而為毒。毒邪性烈，可傷及血脈，灼傷臟腑，因其膠黏重濁之性，致病纏綿難愈，易成痼疾。氣滯、痰阻、血瘀、毒損則屬于“留滯”范疇。

CKD發(fā)展過程中常因氣、血、水失衡，引起痰濕、血瘀、濁毒內(nèi)聚。肺、脾、腎三臟虧損而致氣虛，氣虛則血行緩慢，瘀血內(nèi)生；且水液失于氣化和敷布，停積體內(nèi)，化生痰濕。水阻經(jīng)隧，絡(luò)脈不通，加重血瘀。病至后期，痰濕、血瘀郁蒸腐化，釀生濁毒。證候研究發(fā)現(xiàn)，血瘀證、濁毒證隨CKD分期的增加而加重[15]。若痰濁上蒙清竅，致髓海渾濁，神識失調(diào)，可出現(xiàn)記憶力、執(zhí)行力下降等，正如《石室秘錄》所謂“痰氣最深，呆氣最盛”。瘀血蒙蔽腦竅，使腦氣與臟氣不得相接，靈機(jī)不運(yùn)，神機(jī)失用，出現(xiàn)言語不利、善忘等表現(xiàn)，如《仁齋直指方·血榮氣衛(wèi)論》“血之為患……蓄之在上，其人忘”。濁毒痹阻腦絡(luò)，神機(jī)失統(tǒng)，發(fā)為腦病，如王永炎院士所提出“濁毒損傷腦絡(luò)”理論，是癡呆的主要病機(jī)之一[16-17]。上述病理產(chǎn)物可導(dǎo)致癡呆，為發(fā)病之標(biāo)，可用“留滯”概括。

2.3 虛氣與留滯互為因果

因虛氣而留滯，故虛氣是本，留滯是標(biāo)。留滯日久，擾亂五臟生理功能，氣血化生乏源，加重虛氣，二者互為因果。反映于臨床，則出現(xiàn)本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的表現(xiàn)。

CKD患者脾腎本虛，“髓減腦消”。在本虛的基礎(chǔ)上內(nèi)生諸多標(biāo)實(shí)因素，痰濕、血瘀等標(biāo)實(shí)之邪壅滯不得外泄，日久蘊(yùn)化成毒，上擾清竅，神明失司，本虛結(jié)合標(biāo)實(shí)而發(fā)為癡呆。且濁毒可進(jìn)一步耗傷臟腑，使諸臟腑嚴(yán)重虛損，病勢趨深，難以逆轉(zhuǎn)。血管損傷與神經(jīng)退行性變作為CKD合并認(rèn)知功能障礙的主要發(fā)病機(jī)制，與“虛氣留滯”病機(jī)有極大相似性。高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)損傷血管因素，致病日久，正氣虧虛。神經(jīng)退行性變，好發(fā)老年，患者多元?dú)馓潛p。炎癥、小動脈硬化、尿毒癥毒素等致病因素，分別類似于中醫(yī)“痰濕”“瘀血”“濁毒”，致病因素與發(fā)病機(jī)制之間相互影響與促進(jìn)，相當(dāng)于“虛氣”與“留滯”的因果惡性循環(huán)模式。

3 治療原則

基于上述認(rèn)識，筆者認(rèn)為治療CKD合并認(rèn)知功能障礙應(yīng)以“補(bǔ)虛消滯”為基本治療思路。主要體現(xiàn)在三方面：①補(bǔ)益脾腎。選用香砂六君子湯補(bǔ)脾益氣，合腎氣丸溫補(bǔ)腎陽，脾腎得補(bǔ)，則元?dú)獬渥悖^“正氣存內(nèi)，邪不可干”。②調(diào)暢氣機(jī)。補(bǔ)氣時重視調(diào)氣，氣暢則臟腑功能協(xié)調(diào)，所謂“升降出入，無器不有”，可選四逆散疏肝理氣，或用柴胡劑通暢三焦、轉(zhuǎn)圜樞機(jī)。③祛濕化瘀、降濁解毒。針對痰濕、血瘀、濁毒等病理產(chǎn)物，辨證施治，采取化痰祛濕、活血化瘀、降濁解毒之法，可選溫膽湯理氣化痰或當(dāng)歸芍藥散活血化瘀利濕。元?dú)獾醚a(bǔ)，腦髓可充；留滯得消，則腦竅清靈。

4 小結(jié)

隨著對CKD合并認(rèn)知功能障礙重視程度的提高，對此類疾病的機(jī)制研究日益深入。筆者上述主要從中醫(yī)角度，根據(jù)“虛氣留滯”理論，對CKD合并認(rèn)知功能障礙進(jìn)行病機(jī)探討，其總屬本虛標(biāo)實(shí)。CKD發(fā)展過程中，臟腑虛衰，氣血不足，陰精虧空，不能上充于腦，腦髓不足，為認(rèn)知功能障礙的發(fā)病之本，概括為“虛氣”。痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物內(nèi)生，日久化為濁毒，痰、瘀、毒上蒙清竅，損傷腦絡(luò)而神機(jī)失統(tǒng)，乃“虛氣”所帶來的“留滯”，為發(fā)病之標(biāo)。根據(jù)“虛氣留滯”的病機(jī)，筆者提出“補(bǔ)虛消滯”的治療原則，以期為臨床治療提供一定參考。至于中醫(yī)針對CKD合并認(rèn)知功能障礙的發(fā)病、證候的認(rèn)識和臨床干預(yù)尚待今后深入研究。

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