早期不同時(shí)間應(yīng)用去甲腎上腺素對(duì)膿毒癥休克容量負(fù)荷的影響

康大偉 夏嘉鼎 于健 李秀華 巨名飛

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1急診科，2重癥醫(yī)學(xué)科，3老年病科（河北承德 067000）

膿毒癥休克（Septic Shock）是急診科最為常見(jiàn)的急癥之一，早期有效的液體復(fù)蘇可以增加膿毒癥休克患者心排出量，提高氧輸送，改善組織器官灌注，但液體過(guò)負(fù)荷則可能加重組織水腫與缺氧，因此合理應(yīng)用血管活性藥物成為目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。NE為指南中首選的血管活性藥物［1］，IBSEN等［2］研究發(fā)現(xiàn)，在充分液體復(fù)蘇基礎(chǔ)上，NE收縮容量血管，增加中心循環(huán)血量糾正病理性血管異常擴(kuò)張所致血流異常分布，不會(huì)增加低灌注的發(fā)生率及造成全身血管阻力增加和病死率的上升。然而目前關(guān)于NE救治膿毒癥休克的大量研究集中于其劑量選擇及與其他血管活性藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效分析，對(duì)應(yīng)用NE的確切時(shí)間的選擇研究目前甚少。本研究通過(guò)PICCO監(jiān)測(cè)膿毒癥休克患者補(bǔ)液后1、2、3 h應(yīng)用NS觀察MAP=65 mmHg時(shí)血流動(dòng)力學(xué)、Lac清除率、NS維持量、UV/h、ICU平均住院日，28 d生存曲線及與EVLWI、GEDVI、CVP相關(guān)性分析，旨在探討膿毒癥休克患者早期NS的最佳應(yīng)用時(shí)間及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料選取我院2016年8月至2017年12月急診科和重癥醫(yī)學(xué)科住院且發(fā)病時(shí)間＜24 h的膿毒癥休克患者42例，納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2016年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）聯(lián)合發(fā)布的Sepsis 3.0中膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)：感染+SOFA≥2，并且利用補(bǔ)液無(wú)法糾正的低血壓即MAP＜65 mmHg及Lac值＞2 mmol/L進(jìn)行篩查。共42例，其中男23例，女19例，年齡32～77歲，平均（58.0±12.4）歲。病例包括急性彌漫性腹膜炎13例（化膿性膽管炎1例、化膿性闌尾炎2例，消化道穿孔感染4例，泌尿系感染2例，不明原因感染4例），重癥肺炎14例，皮膚軟組織10例，腸道感染4例，拔牙所致血行感染1例。隨機(jī)分為3組，各14例，進(jìn)行序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）、急性生理和慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡＜18周歲和＞80周歲，合并心、肝、腎等臟器重大疾病，排除惡性腫瘤、精神疾病及意識(shí)障礙患者，排除妊娠及哺乳期患者，剔除拒絕進(jìn)行相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)者。

1.2研究方法患者均經(jīng)頸內(nèi)或鎖骨下靜脈穿刺置人深靜脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)CVP，經(jīng)股動(dòng)脈置人PiCCO導(dǎo)管（4 F，PV2014L16），將導(dǎo)管連接到PiCCO儀，深靜脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)CVP端接溫度傳感器，采用經(jīng)肺熱稀釋-脈搏輪廓法監(jiān)測(cè)心排血量。經(jīng)深靜脈導(dǎo)管注人冰鹽水（于4 s內(nèi)快速推注），連續(xù)3～5次取均值，獲取容量參數(shù)并標(biāo)定脈搏輪廓監(jiān)測(cè)。

1.3觀察指標(biāo)通過(guò)PICCO觀察患者1、2、3 h應(yīng)用 NS后 MAP 為65 mmHg時(shí)的 EVLWI、GEDVI、CVP、CI、SVRI，記錄UV、NS維持量、ICU 平均住院日，計(jì)算Lac清除率、28 d生存率及與EVLWI、GEDVI、CVP相關(guān)性分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，雙變量之間相關(guān)性用Pearson相關(guān)分析，繪制Kaplan-Meier生存曲線，log rank檢驗(yàn)比較生存率的差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組基線資料比較三組性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2各時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓為65 mmHg時(shí)的血流動(dòng)力變化與0 h 組 HR、CI、GEDVI、SVRI、Lac相比，補(bǔ)液聯(lián)合NS治療后、CI、MAP、GEDVI、SVRI升高顯著（均P＜0.01），HR、Lac下降顯著（均P＜0.01）。與1 h組相比，2 h組患者HR、ICU平均住院日下降顯著（均P＜0.05），CVP、UV、Lac清除率升高顯著（均P＜ 0.05），GEDVI、CI、SVRI、EVLWI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2、3。與2 h組相比，3 h組患者HR、Lac清除率、EVLWI、GEDVI、CVP、ICU平均住院日升高顯著（均P＜0.05），UV減少顯著（P＜0.05）。CI、NS維持量、SVRI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2、3。與1 h組相比，3 h組患者EVLWI、GEDVI、CVP顯著升高（均P＜0.05），NS維持量顯著減少（P＜0.05），HR、Lac清除率、CI、SVRI、UV、ICU平均住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2、3。

表1 三組研究對(duì)象基礎(chǔ)資料比較Tab.1 Comparison of basic data of three groups of subjects ±s

表1 三組研究對(duì)象基礎(chǔ)資料比較Tab.1 Comparison of basic data of three groups of subjects ±s

性別（例）組別1 h 2 h 3 h P值例數(shù)（例）14 14 14男 6 8 9女 8 6 5 0.513年齡（歲）59.5±13.9 56.6±13.5 58.1±10.2 0.815 APACHEⅡ（分）20.70±3.74 19.8±3.23 19.6±4.31 0.56 SOFA（分）9.95±1.35 11.8±1.23 10±1.34 0.69

表2 3組研究對(duì)象MAP為65 mmHg時(shí)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the three groups of subjects when MAP was 65 mmHg ±s

表2 3組研究對(duì)象MAP為65 mmHg時(shí)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the three groups of subjects when MAP was 65 mmHg ±s

注：與1 h組相比較，#P＜0.01；與2 h組相比較，△P＜0.01

分組1 h 2 h 3 h GEDVI（mL/kg）721.4±18.0 727.4±12.5 733.1±12.6#△EVLWI（mL/kg）9.7±0.4 10.1±0.5 12.1±1.2#△CVP（mmHg）8.3±0.6 9.7±0.7 13.8±1.7#△HR（次/min）113.9±13.8 87.4±5.5 119.1±27.1△CI［mL/（s·m2）］3.8±0.5 3.9±0.3 3.8±0.4 SVRI（kPa·s/L）1 426.3±87.7 1 416.2±77.6 1 431.1±71.3

表3 3組研究對(duì)象代謝水平及ICU平均住院日比較Tab.3 Comparison of metabolic level and ICU mean hospitalization days between the three groups ±s

表3 3組研究對(duì)象代謝水平及ICU平均住院日比較Tab.3 Comparison of metabolic level and ICU mean hospitalization days between the three groups ±s

注：與1 h組相比較，#P＜0.01；與2 h組相比較，△P＜0.01

分組1 h 2 h 3 h Lac清除率［μmol/（L·h）］0.46 1.48#0.51△NS維持量［μg/（kg·min）］0.17 0.11#0.12#UV［mL/（kg·h）］0.33±0.05 0.43±0.06#0.34±0.07△ICU平均住院日（d）6.7±1.6 4.7±0.7#7.2±1.5△

2.328 d生存曲線比較1、2、3 h組患者28 d生存率分別為50.0%、78.6%、57.1%，平均中位數(shù)生存時(shí)間分別為14.9、25.3、15.6 d，2 h與 1、3 h組患者的生存曲線不同（Log RanKP=0.025，P=0.028），1 h與3 h患者的生存曲線不同（Log RanKP=0.66）。見(jiàn)圖1。

圖1 3組研究對(duì)象生存曲線Fig.1 Survival curves of three groups of subjects

2.4相關(guān)性分析EVLWI、CVP、GEDVI均與生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.52，P=0.035；r=-0.35，P=0.021；r=-0.38，P=0.011）。

3 討論

膿毒癥休克患者的病死率極高，早期充分有效的液體復(fù)蘇及液體管理是膿毒癥休克治療的重要策略，也是影響患者預(yù)后的重要因素［3］。2016年國(guó)際Sepsis與膿毒癥休克處理指南及2018年中國(guó)膿毒癥液體治療急診專(zhuān)家共識(shí)指出［1，4］：膿毒癥休克發(fā)生時(shí)，應(yīng)在早期充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，利用NS素將患者平均動(dòng)脈壓維持在＞65 mmHg，即維持體內(nèi)重要臟器的灌注［3］。其機(jī)制主要是根據(jù)Frank-Starling機(jī)制，利用去甲上腺素激動(dòng)α受體，收縮外周血管，使外周血管阻力升高，血壓升高，增加回心血量，從而提高左室每搏輸出量。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：0 h患血流動(dòng)力學(xué)障礙GEDVI、CI、HR、SVRI較正常值明顯降低，Lac顯著升高，提示3組膿毒癥休克患者出現(xiàn)明顯的心功能異常及血流動(dòng)力學(xué)障礙。3組患者補(bǔ)液聯(lián)合NS復(fù)蘇至MAP 為65 mmHg時(shí)與 0 h患者比較，GEDVI、CI、SVRI較0時(shí)顯著升高（P＜0.01），HR、Lac值顯著降低（P＜ 0.01），這與HAMZAOUI等［5］的研究早期應(yīng)用NS素治療膿毒癥休克患者可以增加心排出量，改善血流動(dòng)力學(xué)的結(jié)論一致。

膿毒癥休克本質(zhì)是機(jī)體對(duì)感染性因素的反應(yīng)，其中血管麻痹使血管平滑肌收縮障礙、動(dòng)靜脈擴(kuò)張以及心臟功能的減低是膿毒癥休克患者死亡根本原因。2016年發(fā)表的Spsis 3.0建議治療前3 h給予膿毒癥休克患者30 mL/kg的液體復(fù)蘇，但是由于毒素所導(dǎo)致的機(jī)體對(duì)液體反應(yīng)性差、心肌抑制及血管活性藥物應(yīng)用時(shí)機(jī)難以把握，早期大劑量補(bǔ)液可能加重要器官水腫及周?chē)h(huán)淤血。GLASSFORD等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者給予集束性液體療法在MAP升高1 h后MAP恢復(fù)至基線水平，并且尿量沒(méi)有增加，表明大多數(shù)膿毒癥休克患者是沒(méi)有液體反應(yīng)性的，大量液體復(fù)蘇可能造成負(fù)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。據(jù)WAECHTER［7］研究報(bào)道，輸液和血管活性藥物與膿毒癥休克患者病死率強(qiáng)烈相互關(guān)聯(lián)性，并且在液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上早期1～6 h內(nèi)應(yīng)用血管活性藥物患者病死率最低，過(guò)早啟用（1 h內(nèi)）血管活性藥物病死率反而增高。結(jié)合本研究結(jié)果顯示，與1、3 h相比，2 h患者ICU平均住院時(shí)間顯著降低（P＜0.05），28 d生存率顯著升高（P＜0.05）。1 h與3 h組相比，患者ICU平均住院日、28 d生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。提示按照30 mL/kg補(bǔ)液2 h應(yīng)用NS可以縮短ICU住院時(shí)間及提高患者28 d生存率，這與 BAI等［8］的研究結(jié)果一致。

EVLWI、CVP、GEDVI是目前常用的評(píng)價(jià)容量的指標(biāo)，膿毒癥可導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增高，使肺毛細(xì)血管處于滲漏狀態(tài)，同時(shí)膿毒癥又可導(dǎo)致心功能抑制，使患者在液體復(fù)蘇過(guò)程中心臟負(fù)荷加重，出現(xiàn)高靜水壓，從而引起肺水進(jìn)一步增多［9-10］。研究報(bào)道ELWI認(rèn)為是最具特異性的定量指標(biāo)，能更直觀、準(zhǔn)確地反映肺水腫的嚴(yán)重程度及類(lèi)型［11-12］。相關(guān)領(lǐng)域研究發(fā)現(xiàn)，ELWI是預(yù)測(cè)早期ARDS患者病死率的良好指標(biāo)［13］。EVLWI是膿毒癥心肌病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。本研究血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示：與2 h組相比，1 h組GEDVI、CI、SVRI、EVLWI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），其中NS維持量顯著增加（P＜0.05），Lac清除率顯著下降（P＜0.01），這可能與液體復(fù)蘇不充分的情況下，血管進(jìn)一步收縮，導(dǎo)致及重要臟器供血進(jìn)一步減少而至，這可能也是1 h組生存率降低重要原因。與3 h組相比，2 h組患者HR、Lac清除率、ELWI、GEDVI、CVP下降顯著（均P＜0.05），CI、UV/h增加顯著（均P＜0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示：ELWI、GEDVI、CVP與生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)性，其中ELWI相關(guān)性最強(qiáng)，提示補(bǔ)液2 h應(yīng)用NS在改善血流動(dòng)力學(xué)的過(guò)程中可避免容量負(fù)荷過(guò)重，這可能是降低ICU平均住院日及提高28 d生存率的根本原因，其中監(jiān)測(cè)EVLWI可作為液體復(fù)蘇的指導(dǎo)指標(biāo)。

綜上所述，膿毒癥休克早期在補(bǔ)液的2 h基礎(chǔ)上應(yīng)用NS對(duì)膿毒癥休克患者的益處最大，其中可通過(guò)監(jiān)測(cè)EVLWI指導(dǎo)液體復(fù)蘇為Septic Shock治療提供經(jīng)驗(yàn)。但是本實(shí)驗(yàn)為小群體實(shí)驗(yàn)，需要大規(guī)模的臨床流行病學(xué)調(diào)查和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)更深入分析的其具體作用機(jī)制。