住院慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者證型分布及主要檢驗指標(biāo)分析

樊長征 馬秋曉 李靈生 張瓊 樊茂蓉 苗青

1中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（北京100091）；2中國中醫(yī)科學(xué)院（北京 100700）；3北京中醫(yī)藥大學(xué)（北京100029）

近年來，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）合并肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PH）因其高患病率、高病死率，已成為醫(yī)學(xué)界研究熱點，具體發(fā)病機制尚不明確。本文認(rèn)為COPD合并PH的中醫(yī)發(fā)病機制為“瘀可化毒，毒可致瘀，互為因果，交結(jié)凝滯”，與肺部炎癥損傷有著本質(zhì)的聯(lián)系，解毒祛瘀中藥已證實有很好的抗炎作用。本文將對中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肺病科2015年住院的COPD合并PH患者的臨床癥狀、證型分布及主要檢驗指標(biāo)情況進(jìn)行分析，為探討解毒祛瘀中藥治療COPD合并PH的作用機制提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 樣本來源2015年1-12月期間中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肺病科所有住院COPD合并PH患者。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)COPD診斷需要結(jié)合吸煙等發(fā)病危險因素、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等，采用2013年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］確定。肺動脈高壓是由多種病因引起肺血管床受累，肺循環(huán)阻力增加，導(dǎo)致右心衰竭的病理生理綜合征。肺動脈高壓診斷根據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管學(xué)分會《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》［2］結(jié)合2009年ERS、ESC聯(lián)合指南［3］確定。COPD并發(fā)PH診斷較困難，本研究入選COPD并發(fā)PH的患者以超聲心動圖測定肺動脈收縮壓＞35 mmHg為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 資料收集采用回顧性研究方法，閱讀住院患者病歷資料，記錄患者年齡、性別、吸煙史、主要臨床癥狀、中醫(yī)證型、肺功能、血氣分析、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、BNP、D-二聚體、纖維蛋白原濃度、肺動脈收縮壓等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況利用中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院統(tǒng)計室病歷查詢系統(tǒng)，檢索2015年1月至2015年12月期間在肺病科住院，診斷中含COPD合并PH并進(jìn)行心臟超聲、肺功能的患者名單及住院號，到病案室查閱住院病歷獲得患者資料，共采集到197例患者臨床資料，病程最短為不足1年，最長70年，平均病程為（19.05±14.65）年；年齡最小45歲，最大91歲，平均年齡（72.13±10.15）歲；男122例，占61.9%，女75例，占38.1%；有吸煙史115例，占58.4%，無吸煙史82例，占41.6%。

2.2 COPD合并PH主要臨床癥狀情況統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)患者主要臨床癥狀為喘息憋氣、咳嗽咳痰、胸悶氣短，約1/3患者有乏力癥狀，約1/5患者有納呆癥狀，自汗癥狀的患者相對較少，見表1。

2.3 COPD合并PH中醫(yī)證型分布情況結(jié)合COPD合并PH患者病例資料，依據(jù)《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》［4］進(jìn)行辨證分型分析。結(jié)果痰熱蘊肺證最多108例（54.8%）、其次為痰飲阻肺證30例（15.2%）。具體見表2。

表1 主要癥狀出現(xiàn)頻率百分比Tab.1 Percentage of frequency of major symptoms

2.4 COPD合并PH主要檢驗指標(biāo)情況197例患者臨床資料中，肺功能FEV1平均值為（55.7±10.7）%；動脈血氧分壓（未吸氧）（PaO2）平均值為（72.1±16.3）cmH2O；白細(xì)胞（WBC）計數(shù)平均值為（8.0±3.3）×109/L；中性粒細(xì)胞（N）百分比平均值為（71.2±12.9）%；C反應(yīng)蛋白（CRP）平均值為（45.4±84.6）mg/L；BNP平均值為（942.2± 3 030.7）pg/mL；D-二聚體（D-Di）平均值為（1.3± 4.7）mg/L；纖維蛋白原濃度（Fbg）平均值為（3.7±1.2）g/L；肺動脈收縮壓（SPAP）平均值為（44.5±9.6）mmHg。見表3。

表2 中醫(yī)證型分布情況Tab.2 Distribution of TCM syndrome type

3 討論

COPD為進(jìn)行性發(fā)展，受多種因素影響的疾病，吸煙、工作環(huán)境、空氣污染以及感染等均是其常見誘因。常見并發(fā)癥如PH導(dǎo)致右心室肥厚、右心負(fù)荷增大、肺血流減少，出現(xiàn)呼吸困難、頭暈乏力等癥狀，進(jìn)一步發(fā)展為肺源性心臟病以及心力衰竭等［5-7］。本文回顧性分析了COPD合并PH患者主要臨床癥狀、中醫(yī)證型、肺功能、血氣分析、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、BNP、D-二聚體、纖維蛋白原濃度、肺動脈收縮壓等多項指標(biāo)，探討COPD和PH患者的證型分布及主要檢驗指標(biāo)情況，為探討解毒祛瘀中藥治療COPD合并PH的作用機制提供依據(jù)。

表3 主要檢驗指標(biāo)情況Tab.3 Main test indicators±s

表3 主要檢驗指標(biāo)情況Tab.3 Main test indicators±s

FEV1（%）PaO2（cmH2O）WBC（×109/L）N（%）CRP（mg/L）BNP（pg/mL）D-Di（mg/L）Fbg（g/L）SPAP（mmHg）最小值18.0 41.1 3.2 10.5 0.1 14.0 0.1 1.4 35.0最大值99.0 100.0 24.7 96.1 458.5 35 000.0 62.0 9.2 75.0平均值45.3±16.1 72.1±16.3 8.0±3.3 71.2±12.9 45.4±84.6 942.2±3 030.7 1.3±4.7 3.7±1.2 44.5±9.6

3.1 COPD合并PH主要臨床癥狀分析COPD合并PH在臨床上主要表現(xiàn)為喘促、氣短或呼吸困難、咳嗽、咯痰、乏力等，根據(jù)其發(fā)病特點及臨床癥狀屬中醫(yī)“肺脹”“痰飲”“喘證”等范疇?！鹅`樞·肺脹》篇曰：“肺脹者，虛滿而喘咳?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》又曰：“肺手太陰之脈，……是動則病肺脹滿膨膨而喘咳?！睗h代張仲景《金匾要略》中“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”。《金匾要略》“痰飲咳嗽”“咳嗽上氣”等有專篇論述，用小青龍湯治療“咳逆倚息不得臥”，葶藶大棗瀉肺湯治療“支飲不得息”，射干麻黃湯治療“咳而上氣，喉中有水雞聲”，越婢加半夏湯治療“咳而上逆，其人喘，目如脫狀，脈浮大者”等等?！兜は姆āた人浴酚校骸胺蚊浂龋蜃蠡蛴也坏妹?，此痰夾瘀血礙氣而病?！迸R床表現(xiàn)為咳、痰、喘、胸部脹悶等。病機為標(biāo)實本虛，標(biāo)實為痰濁、水飲、瘀血和氣滯等，本虛為肺、脾、腎虛。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)患者主要臨床癥狀為喘息憋氣、咳嗽咳痰、胸悶，出現(xiàn)頻率為99.0%、98.0%、84.3%，約三分之一患者有乏力癥狀，出現(xiàn)頻率為26.4%，約五分之一患者有納呆、癥狀，出現(xiàn)頻率為26.4%，有自汗癥狀的患者相對較少，出現(xiàn)頻率為10.7%。因此，喘息憋氣、咳嗽咳痰、胸悶氣短，是COPD合并PH患者最常見的癥狀，常常因感染導(dǎo)致病情急性加重。如果出現(xiàn)至少一種癥狀加重，如出現(xiàn)喘息憋氣，或者咳嗽癥狀加重，或者痰量增加或者出現(xiàn)膿性痰，或者出現(xiàn)胸悶氣短，或者出現(xiàn)疲勞乏力癥狀加重，往往提示COPD合并PH出現(xiàn)急性加重，需要積極治療。

3.2 COPD合并PH中醫(yī)證型分布分析各醫(yī)家對COPD及PH病機闡述不一，缺少統(tǒng)一的辨證治療規(guī)范，同時相關(guān)研究樣本含量普遍較小，缺乏大規(guī)模的隨機對照研究，特別是雙盲雙模擬的臨床研究，使中醫(yī)藥對本病的辨證分型十分不統(tǒng)一。如黃敏等認(rèn)為瘀血證在臨床很少單獨存在，必然與肺氣虧虛，腎陽不足，痰濁蘊肺等證夾雜而見［8］。2011年《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》COPD的證候分類有基礎(chǔ)證和臨床常見證?；A(chǔ)證有9種，即寒飲證、痰熱證、痰濕證、血瘀證、肺氣虛證、肺陰虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、腎陰虛證，基礎(chǔ)證可單獨出現(xiàn)，但常常以復(fù)合形式出現(xiàn)。常見證候包括虛證類（肺氣虛證、肺脾氣虛證、肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證）、實證類（風(fēng)寒襲肺證、外寒內(nèi)飲證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證、痰蒙神竅證）、兼證類（血瘀證）等3類10個證候［9-10］。本文分析發(fā)現(xiàn)本病患者痰熱蘊肺證最多108例（54.8%）、其次為痰飲阻肺證30例（15.2%）、肺腎兩虛證15例（7.6%）、痰熱蘊肺、肺腎兩虛證12例（6.1%）、痰熱蘊肺、肺脾兩虛證10例（5.1%）、痰飲阻肺、肺脾兩虛證6例（3%）、痰飲阻肺、肺腎兩虛證6例（3%）、肺脾兩虛證5例（2.5%）、痰瘀阻肺、肺腎兩虛證3例（1.5%）、氣虛血瘀證1例（0.5%）、痰瘀阻肺證1例（0.5%）。這些證型進(jìn)行歸類發(fā)現(xiàn)，實證類主要為痰熱、痰飲、痰瘀，虛證為肺虛、脾虛、腎虛，虛證中以兩臟虛損為主，少有單臟虛損情況出現(xiàn)。本文認(rèn)為COPD合并PH的中醫(yī)發(fā)病機制為“瘀可化毒，毒可致瘀，互為因果，交結(jié)凝滯”，與肺部炎癥損傷有著本質(zhì)的聯(lián)系，在辨證治療COPD合并PH時，需要抓住痰熱、痰飲、痰瘀的實證病機，同時需要考慮肺脾腎虛損的本虛病機，以進(jìn)一步提高中醫(yī)藥治療本病的療效。

3.3 COPD合并PH主要檢驗指標(biāo)分析肺功能檢查是診斷COPD患者必須的一項檢查，SCHARF等［11］認(rèn)為肺減容手術(shù)患者的肺功能FEV1與平均肺動脈壓力（mPAP）之間存在負(fù)相關(guān)。MAMMOSSER等［12］研究發(fā)現(xiàn)沒有嚴(yán)重缺氧的COPD患者（PaO2＞55 mmHg）的FEV1與mPAP之間有更好的相關(guān)性。也有研究表明肺動脈壓力正常組與肺動脈高壓組患者通氣和彌散功能均無顯著差異［13］。本文統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)本病患者肺功能FEV1最低為18%，最高為99%，平均值為（55.7±10.7）%；PaO2最低為41.1 cmH2O，最高為100.0 cmH2O，平均值為（72.1± 16.3）cmH2O；FEV1平均值偏低、PaO2減低，說明本病患者存在明顯氣流受限和呼吸道阻塞，通氣功能明顯減弱，出現(xiàn)慢性缺氧，而長期慢性缺氧是本病的最主要因素［14］。因此，在治療本病時要積極糾正患者氣道阻塞及改善缺氧，減緩病情進(jìn)展。

本病炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，急性期高于穩(wěn)定期，炎癥涉及肺臟全部結(jié)構(gòu)，同時局部炎癥高于全身，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致全身不良效應(yīng)的主要因素［15］。CRP是一種由肝臟合成的在人體發(fā)生感染或急性炎性反應(yīng)時釋放的一種急性時相蛋白之一，它不受抗感染藥、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的影響［16］。本文統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)最低為3.22×109/L，最高為24.7×109/L，平均值為（8.0±3.3）×109/L；中性粒細(xì)胞百分比最低為10.5%，最高為96.1%，平均值為（71.2±12.9）%；C反應(yīng)蛋白最低為0.1 mg/L，最高為485.5 mg/L，平均值為（45.4±84.6）mg/L?；颊甙准?xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比平均值并沒有明顯升高，而C反應(yīng)蛋白平均值明顯升高，說明本病存在明顯的炎癥反應(yīng)，而解毒祛瘀中藥已證實有很好的抗炎作用，在治療本病時要重視解毒祛瘀中藥的抗炎作用，同時也要重視抗感染及糖皮質(zhì)激素的抗炎治療，以提高治療效果，減輕患者痛苦。

1988年由日本學(xué)者最早發(fā)現(xiàn)BNP，隨后研究發(fā)現(xiàn)BNP的含量在人類的心臟組織中遠(yuǎn)高于腦組織，它還存在于房間隔、房室瓣、主動脈和肺動脈壁等處。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)BNP的合成與分泌主要受心室容量負(fù)荷和室壁張力的調(diào)節(jié)［17］，BNP血漿濃度的高低可直接反映心室功能的狀態(tài)［18］。D-二聚體為體內(nèi)血液高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子指標(biāo)之一，是交聯(lián)纖維蛋白的溶解產(chǎn)物。纖維蛋白原可以作為判斷血栓前狀態(tài)、肺組織損傷及炎癥的重要指標(biāo)，是由肝臟合成分泌的一種重要凝血因子，同時又是一種促進(jìn)血小板活化，利于血栓形成的急性時相反應(yīng)蛋白，受細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6調(diào)節(jié)［19］。患者血液處于高凝狀態(tài)，容易出現(xiàn)肺部微小血栓，導(dǎo)致PH，引起循環(huán)阻力增加，肺動脈壓升高，發(fā)展為肺心?。?0］。本文統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)BNP最低為14.0 pg/mL，最高為35 000.0 pg/mL，平均值為（942.2±3 030.7）pg/mL；D-二聚體最低為0.1 mg/L，最高為62.0 mg/L，平均值為（1.3±4.7）mg/L；纖維蛋白原濃度最低為1.4 g/L，最高為9.2 g/L，平均值為（3.7±1.2）g/L。BNP平均值無明顯升高，但是標(biāo)準(zhǔn)差特別大，達(dá)到3 030.7 pg/mL，說明各患者的心室功能差異明顯，心力衰竭治療需要區(qū)別對待；D-二聚體的平均值偏高，纖維蛋白原濃度平均值在正常值范圍高線，說明體內(nèi)血液處于高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)，治療本病時需要注意抗凝，減少肺部微小血栓形成，進(jìn)而減少心力衰竭等并發(fā)癥出現(xiàn)，為中醫(yī)藥活血化瘀治療本病提供了實驗依據(jù)。

目前診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)是右心導(dǎo)管檢查，是一項有創(chuàng)的檢查，不能廣泛使用。2009年美國心臟學(xué)會（AHA）和心臟病學(xué)院基金會（ACCF）推出的《ACCF/AHA肺動脈高壓專家共識》中將心臟多普勒彩超推薦為診斷肺動脈高壓的最合適的初始檢查［21］。本文發(fā)現(xiàn)肺動脈收縮壓最低為35.0 mmHg，最高為75.0 mmHg，平均值為（44.5± 9.6）mmHg。2004年美國Mayo醫(yī)學(xué)中心登記注冊的WHO對肺動脈診斷分類原則的第一類肺動脈高壓研究顯示該類肺動脈高壓5年生存率僅為47.9%［22］。因此，早診斷及時治療PH，在延緩病程、降低病死率方面尤為重要。

綜上所述，COPD合并PH愈來愈受到醫(yī)學(xué)界的重視，在診治過程中，應(yīng)精準(zhǔn)把握，把中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)揮其最大的作用。本文發(fā)現(xiàn)喘息憋氣、咳嗽咳痰、胸悶氣短，是本病最常見的癥狀，辨證論治時需要抓住痰熱、痰飲、痰瘀的實證病機，同時需要考慮肺脾腎虛損的本虛病機。中醫(yī)治療本病多從虛、痰、瘀入手，從毒邪致病的病因病機沒有得到充分認(rèn)識，從本文分析發(fā)現(xiàn)纖溶產(chǎn)物、微小血栓、炎性介質(zhì)等過度釋放，可看成本病形成的“內(nèi)生毒邪”，直接影響著本病的病理變化、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。本文認(rèn)為“毒-瘀”貫穿于本病發(fā)展過程，是本病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，也是穩(wěn)定期的基礎(chǔ)病理狀態(tài)。因此治療本病時要重視解毒（炎癥）祛瘀（治本）的治療原則，積極糾正患者氣道阻塞及改善缺氧，重視解毒祛瘀中藥的抗炎作用。本研究不足之處為沒有設(shè)立試驗組及對照組，只是把COPD合并PH患者的中醫(yī)證型分布情況及主要檢驗指標(biāo)的最小值、最大值和平均值呈現(xiàn)出來進(jìn)行分析，今后應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，診斷、治療及療效評價標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)立實驗組及對照組進(jìn)行研究，從而更好的指導(dǎo)臨床。