彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床特征及預(yù)后相關(guān)因素分析

農(nóng)衛(wèi)霞，龍珍珠瑪，王 燕

（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科，新疆 石河子 832000）

彌漫性大B細(xì)胞淋巴（Diffuse Large B- cell Lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）臨床上最常見的病理學(xué)類型[1]，在歐美國家的發(fā)病率約占NHL的31%，在亞洲國家占NHL的發(fā)病率大于40%[2]，在中國的發(fā)病率約占NHL的50.7%，是最具有代表性的侵襲性非霍奇金淋巴瘤之一。由于其高度異質(zhì)性與侵襲性，仍有30%～50%的患者在治療后復(fù)發(fā)甚至死亡[1]，而臨床治療方案的選擇也是要在確診其病理類型、臨床分期以及預(yù)后評(píng)估的前提下才能施行。因此識(shí)別這一部分未治愈患者的預(yù)后不良因素并從中選擇準(zhǔn)確可靠能夠指導(dǎo)臨床治療的預(yù)后相關(guān)因素的研究成為了近年來國內(nèi)外DLBCL研究的熱點(diǎn)。

本次研究旨在通過回顧性隨訪研究石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009年～2015年間的DLBCL患者初診病例資料對(duì)本組98例病例資料的臨床特征進(jìn)行描述，并對(duì)本組資料進(jìn)行性別等臨床特征、外周血細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果（ALC、LDH情況）與DLBCL患者預(yù)后相關(guān)性的研究，在為這些因素與預(yù)后的關(guān)系提供佐證的同時(shí)也為DLBCL患者的早期診斷，治療方案的完善提出個(gè)體化治療的建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1月1日～2015年12月30日在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科確診為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）并在本院接受治療的患者的初診病例資料。病例資料收集內(nèi)容包括患者性別、初診時(shí)年齡、初次確診時(shí)間、初診時(shí)累及部位個(gè)數(shù)、B癥狀的有無、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（ALC、LDH）、PS評(píng)分（評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1-2）、IPI評(píng)分（評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1-3）、臨床分期、發(fā)生事件日期（即死亡日期）。

1.2 方法

1.2.1 病例分組

對(duì)所收集到的病例資料進(jìn)行編號(hào)，所有數(shù)據(jù)均按變量賦值表進(jìn)行分組并匯總。各組界值均取自多部文獻(xiàn)報(bào)道。見表1。

1.2.3 隨訪

所有患者隨訪截止至2016年5月10日。隨訪方式為電話或住院隨訪。起始事件為“確診DLBCL”，終點(diǎn)事件為“死于DLBCL”，總生存時(shí)間定義為從確診日期到患者死亡日期的時(shí)間，單位為“月”。

表1 生存資料變量賦值表

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率、中位生存期以及繪制生存曲線，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，時(shí)點(diǎn)生存率的比較采用正態(tài)近似法。Cox回歸進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料特征

本組資料共隨訪石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009年～2015年病理診斷確診為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者初診病例98例，其中失訪2（2.0%）例，存活49（50.0%）例，死亡47例（48.0%）。2例失訪均為中途失訪且失訪比例較小均納入生存分析數(shù)據(jù)庫。98例患者中，男女比例約1.8:1，年齡15～93歲，平均年齡69歲，各組分布情況，見表2。

2.2 生存分析

2.2.1 總體生存情況

至隨訪截止日期，本組資料生存時(shí)間最短2.0個(gè)月，最長86.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為41.3個(gè)月。98例患者總體3年生存率為56.1%，5年生存率為46.8%。隨著時(shí)間的延長，患者的生存率在逐漸下降，生存曲線高且下降較平緩提示本組患者有較長生存期。

2.2.2 各組別生存情況

本組資料針對(duì)性別、年齡、臨床分期、B癥狀的有無、ALC水平、LDH水平以及IPI指數(shù)進(jìn)行分組，全組患者依據(jù)分組的生存情況，見表2。

表2 DLBCL患者各組別臨床特征及生存情況

3 討 論

DLBCL的病因尚未明確，而其高度異質(zhì)性也使得患者在臨床特征、ALC水平、LDH水平、IPI指數(shù)等方面都存在明顯差異，進(jìn)而治療效果和預(yù)后也存在一定差異。本組資料總體的3年生存率為56.1%，5年生存率為46.8%，相較于傅志英等[1]學(xué)者對(duì)525例DLBCL患者的預(yù)后影響因素研究結(jié)果得出的58.9%的3年生存率以及52.3%的5年生存率較低，發(fā)生這種現(xiàn)象的可能原因是本組患者在治療方面由于經(jīng)濟(jì)等原因大多數(shù)未能完全按照療程或者選擇較前沿的診治技術(shù)所導(dǎo)致，也有可能與本組資料其他臨床特征的影響存在關(guān)聯(lián)。

本組資料發(fā)病年齡范圍為15～93歲，中位發(fā)病年齡為69歲，與西方國家相近但較國內(nèi)中位發(fā)病年齡偏高[2]，考慮與近年老年人口比例逐漸增大存在關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)研究表明年齡是一個(gè)不良預(yù)后因素，在單因素分析中本組資料也顯示年齡≤60歲患者3年、5年生存率均明顯高于年齡＞60歲的患者，提示年齡可能是影響患者生存時(shí)間的重要因素之一，考慮到老年患者一方面大多伴有某些心腦血管代謝性疾病以及呼吸系統(tǒng)等基礎(chǔ)性疾病使得老年患者本身腫瘤負(fù)荷較大，另一方面也可能是因?yàn)槔夏昊颊唠S著機(jī)體功能的衰退免疫功能低下，化療、放療后容易引起骨髓抑制耐受性差，當(dāng)治療強(qiáng)度大時(shí)發(fā)生并發(fā)癥的幾率也明顯增加，降低了療效，從而影響了預(yù)后，最終導(dǎo)致死亡率較其他人群高。

本組資料研究結(jié)果顯示，分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者33（33.7%）例，Ⅲ～Ⅳ期患者65（67.3%）例，與文獻(xiàn)報(bào)道的患者分布情況接近，而對(duì)于兩組別的單因素分析中，分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者生存率高于Ⅲ～Ⅳ期的患者，兩組別3年生存率以及5年生存率均具有顯著性差異（P＜0.001），與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。

本組資料有B癥狀的患者42（53.1%）例，無B癥狀的患者56（46.9%）例，經(jīng)過單因素分析發(fā)現(xiàn)無B癥狀的患者生存率高于有B癥狀的患者，兩組別3年生存率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而5年生存率具有顯著性差異（P＜0.001）。而在多因素分析中B癥狀的有無（RR的估計(jì)值為2.104，95%CI為1.069～4.141，P＜0.05）可能可以作為影響DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立因素，是DLBCL患者死亡危險(xiǎn)因素，有B癥狀的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是無B癥狀患者的2.104倍，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[3]，進(jìn)而為B癥狀可能可以作為判斷預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)提供了佐證。

IPI評(píng)分是包含了年齡、累及部位個(gè)數(shù)、臨床分期、PS體能狀態(tài)評(píng)分以及LDH水平五個(gè)臨床指標(biāo)的預(yù)后判斷工具，最早應(yīng)用于霍奇金淋巴瘤的預(yù)后判斷，而國外有研究表明它也同樣適用于非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后判斷。本組研究結(jié)果表明，IPI評(píng)分高的組整體生存率及3年、5年生存率均高于IPI評(píng)分低的組，且具有顯著性差異（P＜0.001）。而在多因素分析中顯示IPI指數(shù)（RR的估計(jì)值為5.815，95%CI為2.454～13.781，P＜0.001）可能為影響DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立因素，是DLBCL患者死亡危險(xiǎn)因素，IPI≥3分的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是IPI≤2分患者的5.815倍。提示IPI指數(shù)可能對(duì)DLBCL患者預(yù)后判斷具有重要的臨床實(shí)用價(jià)值，在未找到更加有效且適用于中國人的、簡(jiǎn)易的預(yù)后判斷工具的情況下，IPI指數(shù)在中國依舊可以應(yīng)用。

外周血細(xì)胞的檢測(cè)經(jīng)濟(jì)可行，臨床應(yīng)用范圍廣，較易獲得，而ALC來自于外周血檢測(cè)。淋巴細(xì)胞是抗腫瘤重要細(xì)胞，其含量變化可以反映機(jī)體免疫功能的狀況，淋巴細(xì)胞減少可以看作是機(jī)體細(xì)胞免疫功能不全的信號(hào)故而ALC可以提示機(jī)體的免疫狀態(tài)。DLBCL的病因中與免疫缺陷相關(guān)是被肯定的，相較于健康人群，有免疫缺陷的人群淋巴瘤的發(fā)病率明顯較高。雖然本組研究ALC未得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但我們也不能忽視ALC對(duì)于DLBCL患者預(yù)后評(píng)價(jià)的意義，本組研究結(jié)果中ALC組別3年生存率比較，在α=0.1情況下，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087、0.088）。出現(xiàn)這種情況的原因可能與樣本量偏小有關(guān)。

本次研究局限性在于病例資料有限，研究時(shí)間有限，對(duì)這種惡性慢性疾病隨訪年限較短，樣本量較少，導(dǎo)致部分結(jié)果不顯著甚至無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另一方面，本次研究為回顧性研究，所收集的數(shù)據(jù)質(zhì)量不如前瞻性研究好，希望可以有較大樣本量的前瞻性研究，以得出更加可靠的結(jié)論。