人類基因療法監(jiān)管的下一階段

編譯 方陵生

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國食品藥品管理局（FDA）在人類基因療法的安全有效性方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。如今，我們將提出新的目標，以促進這個快速發(fā)展領(lǐng)域的進一步發(fā)展。

大約50年前，在DNA重組技術(shù)取得最初突破性進展的同時，人們首次認識到了直接改變?nèi)祟惢虻臐摿?。在對這項技術(shù)的倫理、法律和社會影響進行激烈的討論之后，NIH就這一技術(shù)進行了多次會談，并于1974年建立了基因重組咨詢委員會（RAC）。RAC的使命是為NIH主任提供涉及核酸的新興技術(shù)的研究建議。RAC的職責后來有所擴大，包括對人類基因治療協(xié)議進行審批和討論。1990年，F(xiàn)DA對美國首次進行的人類基因治療試驗進行了監(jiān)督，此次試驗在馬里蘭州的NIH臨床中心進行，試驗對象是一批患有腺甙脫氨酶缺乏癥的兒童。

盡管最初沒有報告有重大安全問題，但到了20世紀90年代，關(guān)于基因療法安全性和有效性的許多問題仍然沒有確切的答案。1999年，這些未知因素的存在引起人們極大的關(guān)注，因為當時一名患者杰西·格爾辛格（Jesse Gelsinger）在一項針對鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥的基因療法的試驗中，死于過度免疫反應。這一悲劇性的死亡事件導致了該領(lǐng)域內(nèi)更嚴格的審查，包括更加注重公開對話和加強監(jiān)管。

自那時起，在政府、學術(shù)機構(gòu)和商業(yè)界的支持下，與基因治療有關(guān)的科研工作如火如荼開展起來。這些研究增進了人們對正在治療疾病的基本生物學、用于基因傳遞的各種方法以及潛在的不良反應的更多了解。在基因轉(zhuǎn)移效率、基因傳遞和安全預防措施的改進方面也都取得了進展。

隨著科學的發(fā)展以及應用創(chuàng)新能力的提高，基因療法已經(jīng)從在早期試驗中取得初步成效發(fā)展到在臨床中產(chǎn)生明顯效果。2017年，F(xiàn)DA批準了在美國使用的首批三種基因療法產(chǎn)品。其中兩種是以細胞為治療基礎(chǔ)的產(chǎn)品，即嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產(chǎn)品，它在臨床試驗中表現(xiàn)出顯著的抗癌功效。第三種是治療由RPE65基因突變引起的視網(wǎng)膜營養(yǎng)障礙的基因療法藥物，是首個被批準在體內(nèi)進行的基因治療產(chǎn)品，也是首個針對特定遺傳疾病的產(chǎn)品。鑒于基因治療領(lǐng)域的快速發(fā)展以及FDA目前擁有超過700個用于基因療法的有效試驗性新藥這一事實，我們似乎有理由設(shè)想，未來基因療法將成為治療許多疾病的主要手段。

盡管對于當前技術(shù)的安全性和有效性還有許多問題有待進一步研究，但許多前景看好的新方法已經(jīng)出現(xiàn)。例如，基因編輯的出現(xiàn)為治療一些具有挑戰(zhàn)性的疾病或無法用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)治療的疾病開辟了新的可能性。使用鋅指核酸酶（ZFNs）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應核酸酶（TALENs）和大范圍核酸酶進行基因編輯已有幾十年歷史，但在大約5年前，隨著CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，基因療法取得了巨大的突破和進展。目前研究人員宣布了首次通過ZFNs基因編輯法糾正亨特氏綜合征的活體臨床試驗，CRISPR-Cas9和TALENs基因編輯也正在通過臨床試驗探索T細胞免疫療，鐮狀細胞病的臨床試驗有望很快進行。

隨著基因療法的持續(xù)進展，之前建立起來的聯(lián)邦政府監(jiān)督框架也必須做出相應改變。多年來這一監(jiān)督系統(tǒng)已修改多次，這是對人類不斷增加對科學及其風險的理解做出的回應（見“NIH-FDA基因治療監(jiān)管史”時間表）。例如，在格爾辛格死亡事件之后，NIH和FDA合作開發(fā)了基因修飾臨床研究信息系統(tǒng)（GeMCRIS），一個用來輔助追蹤基因治療產(chǎn)品并監(jiān)測該領(lǐng)域發(fā)展趨勢的數(shù)據(jù)庫，另外還建立了一個面向公眾、提供透明數(shù)據(jù)的網(wǎng)站。此外，通過更新公共規(guī)則，對人類受試者的研究保護也得到了增強。2018年7月，F(xiàn)DA發(fā)布了一整套與基因療法有關(guān)的文件草案，該草案對某些醫(yī)學領(lǐng)域內(nèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)問題、長期隨訪和臨床研究途徑提出了新的指導意見，這些醫(yī)學領(lǐng)域包括血友病、眼科適應證和罕見疾病。

盡管如此，仍然需要更多的改革，現(xiàn)在是重新評估美國基因治療試驗監(jiān)督系統(tǒng)的好時機。在NIH、FDA和一些研究機構(gòu)都在采取行動加強各自監(jiān)督管理時，他們的工作也出現(xiàn)一些重疊。例如，在提交初步方案、年度報告、修正案和嚴重不良事件的報告時，出現(xiàn)了大量重復現(xiàn)象。一開始，這些重疊部分不會影響到其他生物醫(yī)學研究領(lǐng)域，被認為是協(xié)調(diào)一致的，F(xiàn)DA可在進行管理和監(jiān)督的同時兼顧到保密需要，NIH也能提供研究的透明性。但是，臨床試驗網(wǎng)站（ClinicalTrials.gov）的介入，促使公共和私人資助的許多基因治療試驗的透明度達到了一個較高的水平。

NIH–FDA基因治療監(jiān)管史

FDA和NIH的高層領(lǐng)導認為，已經(jīng)沒有足夠的證據(jù)表明基因療法的風險是獨特的和不可預測的，或者說這個領(lǐng)域需要超出我們現(xiàn)有安全框架的特殊監(jiān)督。盡管科學性和安全性挑戰(zhàn)仍然存在，如提高基因轉(zhuǎn)移和基因編輯的效率，解決免疫反應和細胞因子釋放綜合征問題，就基因編輯而言，還有基因傳遞和脫靶效應等問題，但臨床研究監(jiān)管系統(tǒng)已經(jīng)適應了每個研究領(lǐng)域都存在獨特挑戰(zhàn)這一事實。目前基于我們對基因療法的理解以及醫(yī)療產(chǎn)品安全性總體框架的進展，我們用于其他科學領(lǐng)域的一些工具現(xiàn)在也已經(jīng)適合于基因治療。

事實上，通過修改NIH關(guān)于重組或合成核酸分子研究的指導方針，以及改變RAC的角色，NIH已開始著手將基因療法整合到現(xiàn)有的監(jiān)管系統(tǒng)中。2013年，NIH要求美國醫(yī)學研究院對RAC基因治療協(xié)議的審批工作進行評估；2016年，NIH限制了RAC對一些異常問題或受到關(guān)注的人類基因治療協(xié)議的審批權(quán)。自這些改革生效以來，NIH已確定275個這類協(xié)議中只有3個通過了RAC的審批。

在2018年8月17日的聯(lián)邦公報中，NIH和FDA試圖通過進一步限制NIH和RAC在評估基因治療協(xié)議和審查安全信息方面的作用來減少重復監(jiān)督的負擔。具體來說，這些提案將取消RAC就基因治療協(xié)議進行審批并向NIH提出報告要求的權(quán)限。他們還將修改各研究所生物安全委員會的職責，這些委員會對本研究所的這類研究負有監(jiān)督責任，并使人類基因治療協(xié)議的審批與其他研究一致，這些都在NIH指導方針的管轄之內(nèi)。這樣的改革適當?shù)貙IH指導方針的重點放在實驗室的生物安全上。

因此，我們有機會讓RAC建立之初的宗旨重新回歸，它最初的目標是為NIH主任提供與新興生物技術(shù)相關(guān)的科學、安全和倫理方面的建議。隨著超出基因重組范疇的新生物技術(shù)的不斷出現(xiàn)，RAC的角色也隨之進化。

NIH的設(shè)想是將RAC作為當今新興生物技術(shù)的顧問委員會，如基因編輯、合成生物學和神經(jīng)技術(shù)等，同時充分利用其長期以來確保透明度的一些特性。NIH和FDA的科研人員期待與所有利益相關(guān)方共同努力來實施這些變革，其共同的目標是：推進科學發(fā)展，促進人類健康，加快安全有效的基因治療，開發(fā)未來生物技術(shù)可能帶來的許多有前景的新產(chǎn)品。

資料來源 New England Journal of Medicine