是誰拿到通往斯德哥爾摩的門票
——2018年諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)概覽

編譯 方宇寧

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)、物理學(xué)和化學(xué)獎(jiǎng)分別授予在癌癥治療、增強(qiáng)激光束強(qiáng)度和進(jìn)化蛋白質(zhì)研究方面做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家

對(duì)于世界頂尖的科學(xué)家們來說，10月初是他們翹首以盼的一段日子，盡管很少有人會(huì)承認(rèn)這一點(diǎn)，但許多為科學(xué)事業(yè)做出了杰出貢獻(xiàn)的人都希望在這個(gè)時(shí)候會(huì)有一個(gè)電話打進(jìn)來，而且通常是在午夜，這個(gè)電話將告訴他們，他們被邀請(qǐng)參加在斯德哥爾摩舉行的圣誕季節(jié)的慶?；顒?dòng)，當(dāng)然還有不菲的獎(jiǎng)金。阿爾弗雷德·諾貝爾在他的遺囑中列出的頒發(fā)科學(xué)獎(jiǎng)三大學(xué)科——物理學(xué)、化學(xué)、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)——被認(rèn)為是對(duì)人類做出重大貢獻(xiàn)的科學(xué)研究領(lǐng)域，雖然也有一些人認(rèn)為這些獎(jiǎng)項(xiàng)已經(jīng)過時(shí)，但獲得這幾個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)的諾獎(jiǎng)得主，他們的聲望仍將如日中天。

生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：讓治愈癌癥有望成為現(xiàn)實(shí)

這一次的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予在腫瘤免疫領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)的德克薩斯大學(xué)的詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本京都大學(xué)免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），他們?cè)凇耙种葡麡O免疫調(diào)節(jié)作用以治療癌癥”研究中的重大發(fā)現(xiàn)為人類治愈癌癥帶來了新的希望。一些晚期癌癥患者通過治療病情得以緩解的病例表明，利用人體免疫系統(tǒng)來攻擊惡性腫瘤的夢(mèng)想有可能得以實(shí)現(xiàn)。免疫系統(tǒng)是一個(gè)防御寄生蟲和病原體的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。然而，幾十年來想要利用它有效攻擊癌癥的免疫療法的努力都無疾而終，到20世紀(jì)90年代止，多次失敗導(dǎo)致大多數(shù)研究者和公司不得不放棄這一領(lǐng)域的研究和開發(fā)。

艾利森博士是為數(shù)不多從未失去希望的人之一，他對(duì)在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的一種叫作CTLA-4的蛋白質(zhì)特別感興趣，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中主要的細(xì)胞類型之一。1994年，當(dāng)他在加州大學(xué)伯克利分校時(shí)，他和其他人發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制了T細(xì)胞對(duì)癌癥的反應(yīng)能力，于是他通過抗體來阻止這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生，從而阻止了對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用，被解除抑制作用的T細(xì)胞可以通過攻擊癌細(xì)胞來對(duì)腫瘤做出反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)表明，被注入這種CTLA-4阻斷抗體的小鼠，它們體內(nèi)的腫瘤很快就消失了。

在太平洋的另一邊，日本京都大學(xué)免疫學(xué)家本庶佑博士自1992年以來一直在研究另一種不同的免疫系統(tǒng)蛋白質(zhì)，1999年他證明了這種蛋白質(zhì)PD-1像CTLA-4一樣，似乎也對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了抑制作用。這再一次表明，阻斷這種蛋白質(zhì)的活性似乎是一種很有前途的抗癌策略。本庶佑博士非常確信這一點(diǎn)，他一直在推動(dòng)這方面的研究，他找到了一家生物技術(shù)公司，嘗試將他的研究成果開發(fā)成一種癌癥治療方法。

最終，一些公司開始開發(fā)針對(duì)這兩個(gè)“免疫檢查點(diǎn)”蛋白質(zhì)的抑制劑分子，2010年，制藥公司百時(shí)美施貴寶開發(fā)了一種藥物，是用來治療惡性黑色素瘤的抗CTLA-4的抗體，結(jié)果令人震驚，這是第一種能夠提高這種疾病生存率的藥物。

今天，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究正在蓬勃發(fā)展。事實(shí)證明，對(duì)PD-1產(chǎn)生影響的分子在制藥公司中更受歡迎，因?yàn)榕cCTLA-4有關(guān)的一些副作用更難處理，目前1 100多個(gè)與PD-1相關(guān)的試驗(yàn)正在進(jìn)行。免疫療法現(xiàn)在是腫瘤學(xué)最熱門的領(lǐng)域，在未來5到10年里，它很可能會(huì)改變多種癌癥的治療方式。

物理學(xué)獎(jiǎng)：開發(fā)光學(xué)工具、增強(qiáng)激光束光強(qiáng)

2018年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)由發(fā)明了“光學(xué)鑷子”及其在生物系統(tǒng)中的應(yīng)用的美國物理學(xué)家阿瑟·阿斯金（Arthur Ashkin）與研發(fā)出制造高強(qiáng)度、超短激光脈沖方法的美國學(xué)者杰拉德·穆魯（G é rard Mourou）和加拿大學(xué)者唐娜·斯特里克蘭（Donna Strickland）分享，斯特里克蘭是第3位獲諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)的女性。

阿瑟·阿斯金曾在貝爾實(shí)驗(yàn)室工作，現(xiàn)已退休，他發(fā)明的光學(xué)鑷子可通過產(chǎn)生的微小激光束操縱極微小物質(zhì)，如生物細(xì)胞、病毒甚至單個(gè)原子。他發(fā)明的方法之所以可行是因?yàn)檎琨溈怂鬼f在1862年時(shí)所提出并于1900年由彼得·列別捷夫（Pyotr Lebedev）所證明的理論那樣，發(fā)光的光子攜帶動(dòng)量，意味著它們可對(duì)接觸到的任何表面施加壓力。

阿斯金博士一開始的發(fā)明與科幻小說中常見的牽引光束正好相反，不是將物體拉向激光發(fā)射器，而是利用輻射壓力將需要操縱的物質(zhì)推開。之后他很快對(duì)這一發(fā)明做了改進(jìn)，讓激光束的中間部分變得更強(qiáng)，由此產(chǎn)生了一種力，與直覺相反，它往往是將抓取到的粒子移回到光束中心，然后將它困在那里，再加上一個(gè)聚焦激光的顯微鏡頭，產(chǎn)生一種拉力來對(duì)抗推力。他發(fā)明的這種裝置可以穩(wěn)穩(wěn)地操縱粒子等物質(zhì)，甚至可以在三維空間中隨意移動(dòng)它們。

這聽起來很復(fù)雜，其中煩瑣的數(shù)學(xué)計(jì)算并不適合一般人。諾貝爾獎(jiǎng)委員以電吹風(fēng)和乒乓球?yàn)榈谰哒故玖似浠驹?，任何記得在學(xué)校里學(xué)過的物理學(xué)知識(shí)的人都知道，吹風(fēng)機(jī)可以將乒乓球這樣比較輕的物體困在熱空氣中，使它懸浮起來。目前，阿斯金博士發(fā)明的方法已經(jīng)在許多科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)得到應(yīng)用，從探測(cè)細(xì)胞中微小分子機(jī)器的結(jié)構(gòu)，到一次夾住一個(gè)原子組裝某種化學(xué)分子等。

自1960年研發(fā)出制造高強(qiáng)度、超短激光脈沖的方法之后，激光的最大光強(qiáng)迅速上升（見下圖），到1970年時(shí)提升了近10萬倍，但之后一直停滯不前。但在斯特里克蘭博士（她在紐約州羅切斯特大學(xué)的博士論文中曾探討過這個(gè)問題）和她的導(dǎo)師穆魯博士研發(fā)出了“啁啾脈沖增強(qiáng)技術(shù)”后，激光束的強(qiáng)度才再次迅速提升。

資料來源：瑞典皇家科學(xué)院

產(chǎn)生高強(qiáng)度激光光束的困難在于，它們會(huì)對(duì)發(fā)出激光光束的機(jī)器造成損害。解決方案的細(xì)節(jié)聽起來很煩瑣，但它的原理卻很簡(jiǎn)單，讓短歷時(shí)的激光束持續(xù)更久時(shí)間。同樣的能量在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)傳播，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生更低的最大功率，由此產(chǎn)生的光束可以在不破壞任何敏感元件的情況下再得到進(jìn)一步增強(qiáng)。最后一步是將增強(qiáng)的光束壓縮到最初的短歷時(shí)，從而產(chǎn)生極大的功率，現(xiàn)代激光束可以達(dá)到一拍瓦量級(jí)的峰值功率，所產(chǎn)生的能量大約是核電站的100萬倍。

大功率短激光脈沖激光器用途廣泛。諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)重點(diǎn)關(guān)注的是常見的眼部手術(shù)，激光光束在眼部手術(shù)中可用于眼睛表面的塑形，以矯正近視。其他用途包括從新型粒子加速器的工作試驗(yàn)，到獲得超短時(shí)間尺度上探測(cè)物質(zhì)行為的能力。

化學(xué)獎(jiǎng)：駕馭進(jìn)化力量推動(dòng)生物化學(xué)革命

2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)由發(fā)明了“酶的定向進(jìn)化”技術(shù)的美國化學(xué)家、加州理工學(xué)院的弗朗西絲·阿諾德（Frances Arnold）與開發(fā)了“噬菌體展示技術(shù)”的美國生物化學(xué)家喬治·史密斯（George Smith）和英國生物化學(xué)家格雷戈里·溫特爵士（Gregory Winter）分享。這3位獲獎(jiǎng)?wù)咄ㄟ^駕馭進(jìn)化的力量，制造出在醫(yī)學(xué)和化學(xué)上有更多用途的蛋白質(zhì)。例如，由人為定向進(jìn)化產(chǎn)生的酶被用于制造包括生物燃料到藥物等各種物質(zhì)，“噬菌體展示”技術(shù)產(chǎn)生的抗體可用于對(duì)抗人類自身免疫疾病和治療癌癥。

阿諾德博士在大學(xué)本科時(shí)學(xué)的是機(jī)械和航天工程，她通過“定向進(jìn)化”產(chǎn)生合成酶（催化化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì)）分享了這次化學(xué)獎(jiǎng)的一半。像其他任何一位工程師一樣，剛開始嘗試重新設(shè)計(jì)酶時(shí)，她認(rèn)為，做出某些改變應(yīng)該能夠提高它們的催化能力，但事實(shí)證明這非常困難。

就像所有的蛋白質(zhì)一樣，酶是由成千上萬氨基酸組成的鏈狀分子，生物體內(nèi)的這種分子有20多種。20世紀(jì)90年代，阿諾德博士面對(duì)重新設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)可能導(dǎo)致的令人眼花繚亂的各種可能性，她決定放棄以往的做法，轉(zhuǎn)而進(jìn)行“定向進(jìn)化”的嘗試。

她一直在嘗試對(duì)枯草桿菌蛋白酶進(jìn)行修飾，這樣它就可以在二甲基甲酰胺（DMF）這種溶劑中起作用。她開始將各種突變隨機(jī)引入到枯草桿菌蛋白酶的基因中，從而產(chǎn)生成千上萬種不同版本的基因。接下來，她將這些經(jīng)過修飾的基因插入細(xì)菌中，產(chǎn)生數(shù)千種經(jīng)過基因修飾的枯草桿菌蛋白酶。

然后她對(duì)這些經(jīng)過基因修飾的枯草桿菌蛋白酶進(jìn)行評(píng)估，看其中哪些酶能夠分解酪蛋白，酪蛋白是二甲基甲酰胺（DMF）中的一種蛋白，然后她再在其中擇優(yōu)進(jìn)行進(jìn)一步隨機(jī)突變和篩選，在重復(fù)了3輪這一過程后，她發(fā)現(xiàn)枯草桿菌蛋白酶的一種變體在溶劑中所起的作用比原來的酶要高出256倍。自從她取得這一突破以來，研究人員（包括阿諾德博士本人）都開始利用這種“定向進(jìn)化”來定制藥物和生物燃料所需要的酶。

史密斯博士和溫特爵士也在定向進(jìn)化研究領(lǐng)域做出了他們的貢獻(xiàn)。史密斯博士發(fā)明的噬菌體展示技術(shù)可用來驅(qū)動(dòng)新蛋白質(zhì)的進(jìn)化。它的工作原理是向噬菌體（一種感染細(xì)菌的病毒）添加額外的基因，噬菌體通過劫持細(xì)菌的蛋白質(zhì)制造機(jī)器來繁殖。然后受到感染的細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生數(shù)千份原始病毒的拷貝，即額外基因編碼的蛋白質(zhì)。

溫特博士（當(dāng)時(shí)他還是一位博士）很快意識(shí)到噬菌體展示可以用來引導(dǎo)抗體的進(jìn)化，這些抗體是專門定制附著在其他蛋白質(zhì)（通常屬于寄生蟲和病原體的蛋白質(zhì)）上的蛋白質(zhì)，為了讓這些蛋白質(zhì)附著其上，并對(duì)被免疫系統(tǒng)破壞的一部分細(xì)胞做出標(biāo)記，他在細(xì)胞表面上創(chuàng)造了數(shù)十億種不同抗體的噬菌體，并找出那些喜歡以這種方式黏附在TNF-alpha上的抗體，TNF-alpha是一種會(huì)引起自身免疫性疾病炎癥的蛋白質(zhì)，選出最佳候選者然后重復(fù)以上過程，經(jīng)過幾輪這樣的過程產(chǎn)生了一種能與TNF-alpha緊密結(jié)合的抗體。

1989年，溫特博士和他的同事成立了一家名為劍橋抗體技術(shù)的公司來生產(chǎn)這種他們稱之為阿達(dá)木單抗（adadumab）的蛋白質(zhì)，現(xiàn)在這種蛋白質(zhì)由一家大型制藥公司雅培進(jìn)行市場(chǎng)推廣，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病。溫特博士在2004年被授予爵士爵位。阿達(dá)木單抗的成功促使人們努力開發(fā)能夠用來攻擊腫瘤、阿爾茨海默病和狼瘡的抗體。

根據(jù)阿爾弗雷德·諾貝爾遺囑的規(guī)定，諾貝爾獎(jiǎng)將授予那些“為人類最大利益”做出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。2018年，頒獎(jiǎng)委員會(huì)似乎很好地達(dá)成了諾貝爾當(dāng)年的心愿。

資料來源 The Economist