miR-155研究進(jìn)展

李聰聰 趙金艷 吳姣 徐秋良

（河南牧業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院 河南省畜禽遺傳資源保護(hù)工程技術(shù)研究中心，鄭州 450046）

microRNAs（miRNAs）是一類新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)基因，通過(guò)抑制靶基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用［1-2］。miRNA的生成大多有以下兩步：首先，在細(xì)胞核內(nèi)，初始轉(zhuǎn)錄本（pri-miRNA）經(jīng)Ⅲ型RNA核酸酶和雙鏈RNA結(jié)合蛋白（Drosha/DGCR8）復(fù)合物作用產(chǎn)生miRNA前體（pre-miRNA）；其次，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，miRNA前體（pre-miRNA）經(jīng)Ⅲ型RNA核酸酶和反式激活應(yīng)答RNA結(jié)合蛋白（Dicer/TRBP）復(fù)合物作用產(chǎn)生miRNA的成熟體［3］。人、小鼠、豬和雞miR-155基因分別定位于第21號(hào)、16號(hào)、13號(hào)和1號(hào)染色體，其中人、小鼠和豬miR-155前體均為65nt，雞miR-155前體為63nt；人和雞miR-155成熟序列完全一致，小鼠和豬miR-155成熟序列完全一致，前兩者與后兩者只有第12位C→U的一個(gè)堿基差異。由以上可知，miR-155在不同物種中的序列保守性較強(qiáng)。miR-155的宿主基因?yàn)橐婚L(zhǎng)鏈非編碼 RNA：B-cell Integration Cluster（BIC），BIC基因包含3個(gè)外顯子，但它并沒(méi)有一個(gè)明顯且長(zhǎng)的開(kāi)放閱讀框，采用Northern blot方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其在雞的胸腺和脾臟中高表達(dá)［4-5］，筆者曾用熒光定量的方法檢測(cè)豬miR-155在大白豬脾臟中高表達(dá)［6］，用Northern blot方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其在小鼠的胸腺和脾臟中高表達(dá)［7］。miR-155是一個(gè)明星基因，本文就miR-155在造血、炎癥、免疫、腫瘤、肌肉發(fā)育以及脂肪分化等功能研究進(jìn)展作一綜述，旨在討論miR-155在參與機(jī)體多項(xiàng)生命活動(dòng)中發(fā)揮的重要作用及意義。

1 miR-155與造血

miR-155參與機(jī)體造血分化這一重要的生命過(guò)程（圖 1）。Georgantas等［8］發(fā)現(xiàn) miR-155在未分化的CD34+造血干細(xì)胞呈現(xiàn)高表達(dá)，它靶向PU.1、C/EBPβ、AGTR1、AGTR2及FOS等造血分化相關(guān)分子；miR-155轉(zhuǎn)染有多向分化潛能的K562細(xì)胞系，結(jié)果顯示K562細(xì)胞增殖能力不受影響，但紅系和巨核細(xì)胞分化細(xì)胞數(shù)目顯著減少；而且在CD34+造血干細(xì)胞中進(jìn)行的造血集落試驗(yàn)，miR-155轉(zhuǎn)染組髓系和紅系集落的生成少且??；這些數(shù)據(jù)證明，人類造血干細(xì)胞髓系和紅系細(xì)胞的分化受到miR-155的嚴(yán)密調(diào)控。用CSF、IL3、EPO等造血生長(zhǎng)因子體外刺激純化的正常的人紅細(xì)胞祖細(xì)胞分化，結(jié)果表明miR-155在未分化的細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)，而在分化為成熟紅細(xì)胞的細(xì)胞中下調(diào)大約200倍，也即占據(jù)紅系祖細(xì)胞的1/200；而高表達(dá)的miR-155可限制多能干細(xì)胞分化成淋巴干細(xì)胞，表明miR-155在人紅血球生成過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，它嚴(yán)密調(diào)控紅系細(xì)胞的分化，是正常紅細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)分子［9］。急性髓細(xì)胞性白血病（Acute myeloid leukaemia，AML）中，miR-155在FLT3基因發(fā)生內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（FLT3-ITD）的患者中表達(dá)呈現(xiàn)上調(diào)［10］，揭示miR-155的失調(diào)表達(dá)可能是此類AML患者的發(fā)病機(jī)制。以上研究結(jié)果表明miR-155是維持機(jī)體正常造血功能的有力調(diào)節(jié)器。

圖1 miR-155與造血分化

2 miR-155與炎癥

miR-155在機(jī)體先天性免疫中發(fā)揮重要調(diào)控作用，主要體現(xiàn)在其與炎癥的密切關(guān)系（圖2）。大量研究表明miR-155的表達(dá)水平與炎癥因子密切相關(guān)，它是個(gè)親炎癥（Pro-in fl ammtory）分子。研究者用聚肌胞（Poly I∶C）和IFN-β刺激鼠源性巨噬細(xì)胞RAW264.7，而后采用基因芯片的方法檢測(cè)相關(guān)miRNA的表達(dá)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受這兩種因子刺激后持續(xù)上調(diào)表達(dá)的miRNA只有miR-155，進(jìn)一步用藥物抑制激酶JNK能阻斷Poly I∶C或IFN-β誘導(dǎo)生成miR-155，這表明JNK信號(hào)通路調(diào)控誘導(dǎo)產(chǎn)生miR-155［11］。Tili等［12］發(fā)現(xiàn)用脂多糖（LPS）刺激RAW264.7，miR-155的表達(dá)顯著上調(diào)，miR-125b的表達(dá)下調(diào)，腫瘤壞死因子（TNF-α）表達(dá)顯著上升，同時(shí)用LPS腹腔注射C57BL/6小鼠進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果與體外實(shí)驗(yàn)相符合。Ruggiero等［13］發(fā)現(xiàn)LPS刺激RAW264.7細(xì)胞，miR-155的上調(diào)表達(dá)歸結(jié)于其自身從前體到成熟體的生成過(guò)程——KSRP，Drosha、Dicer復(fù)合物組成部分，單鏈RNA結(jié)合蛋白KH型剪接調(diào)控蛋白結(jié)合在miR-155前體的終環(huán)上，促進(jìn)miR-155前體成熟，從而提高miR-155成熟體的產(chǎn)生；其中KSRP可促使富含AU元件的mRNA降解，而miR-155所調(diào)節(jié)的炎癥因子mRNA的3’UTR都含有AU元件；在KSRP敲低的小鼠中，miR-155的生成被抑制，LPS 誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥因子顯著增加；以上結(jié)果表明LPS、miR-155以及炎癥因子組成一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路：LPS誘導(dǎo)miR-155持續(xù)上調(diào)表達(dá)，miR-155負(fù)反饋調(diào)節(jié)LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥因子。另外，作者分別用 IFN-γ，TNF-α，poly（I：C）刺激RAW264.7細(xì)胞，結(jié)果與LPS刺激效果相一致，miR-155的表達(dá)全部上調(diào)。Quinn等［14］進(jìn)行miR-155、LPS與IL10的轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Ets結(jié)合于miR-155的啟動(dòng)子區(qū)域；在Ets2缺陷小鼠中，結(jié)合在miR-155的啟動(dòng)子區(qū)域的Ets2有增加，但LPS對(duì)miR-155的表達(dá)沒(méi)有影響，LPS誘導(dǎo)miR-155高表達(dá)必須有Ets2；抗炎介質(zhì)IL10可抑制Ets2的mRNA和蛋白表達(dá)，減弱Ets2在miR-155初始轉(zhuǎn)錄本啟動(dòng)子區(qū)域功能的發(fā)揮，導(dǎo)致miR-155的表達(dá)降低。此研究證明轉(zhuǎn)錄因子Ets2是miR-155在炎癥反應(yīng)發(fā)揮精細(xì)調(diào)控作用所必不可少的，IL10抑制miR-155的表達(dá)。MiR-155在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）等炎癥性疾病中高表達(dá)。Stanczyk等用TNF-α刺激風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和骨關(guān)節(jié)炎患者的滑膜成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者細(xì)胞中的miR-155表達(dá)量顯著上調(diào)并高于骨關(guān)節(jié)炎患者；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中的 miR-155 可以被 TNF-α、IL-1β、LPS、poly（I∶C）和細(xì)菌脂蛋白進(jìn)一步誘導(dǎo)上調(diào)，表達(dá)量同樣高于骨關(guān)節(jié)炎患者；上調(diào)表達(dá)的miR-155抑制Toll樣受體配體，抑制RA患者損傷程度標(biāo)志基因基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-3和MMP-1的表達(dá)；作者推測(cè)MiR-155是一個(gè)保護(hù)性的miRNA，降低MMP-3和MMP-1的表達(dá)，減少組織損傷引發(fā)的炎癥反應(yīng)，減緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)機(jī)體的破壞性［15］。另外，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的外周血中，miR-155的表達(dá)水平與炎癥因子TNF-α，IL1β的釋放存在正相關(guān)，是通過(guò)miR-155靶向調(diào)節(jié)SOCS1的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的［16］。以小鼠為模型研究人類關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)現(xiàn)，miR-155敲除小鼠，炎癥因子IL6、TNFα的產(chǎn)生都受限，miR-155發(fā)揮促炎作用［17］。在人類囊性纖維化中，miR-155呈現(xiàn)高表達(dá)，高表達(dá)的miR-155誘使炎癥因子IL8的釋放增多，加強(qiáng)了炎癥反應(yīng)［18］。用土拉弗朗西斯菌（Francisella tularensis）（能引發(fā)兔熱病的一種革蘭氏陰性菌）感染人單核細(xì)胞，檢測(cè)到miR-155表達(dá)顯著增加，并且上調(diào)表達(dá)的miR-155對(duì)促炎因子TNFα、IL1β、IL6 的生成發(fā)揮正調(diào)控作用［19］。筆者用Poly I∶C或LPS刺激PK15細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)miR-155表達(dá)顯著上調(diào)，TLR3/4下游的marker基因CD80、CD86、IL6和IL1β表達(dá)模式與miR-155相同；miR-155過(guò)表達(dá)情況下，CD80、CD86、IL6和IL1β表達(dá)也有顯著增加，Poly I∶C、LPS刺激效果更強(qiáng)，miR-155發(fā)揮正調(diào)控作用［6］。MiR-155與炎癥因子的關(guān)系十分復(fù)雜，它不但發(fā)揮促炎作用，也發(fā)揮抑制炎癥作用，是個(gè)分子變阻器。

圖2 miR-155與炎癥反應(yīng)

3 miR-155與免疫

免疫系統(tǒng)最基本單位是免疫細(xì)胞，參與先天性免疫反應(yīng)的有：巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等；參與獲得性免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要有：B細(xì)胞和T細(xì)胞。近年來(lái)眾多研究表明 miR-155在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用（圖3），miR-155在激活的免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）中是高表達(dá)的［11，20-21］。Rodriguez 等［22］發(fā)現(xiàn)，miR-155敲除小鼠的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及DC（樹(shù)突狀）細(xì)胞的功能都遭到破壞，說(shuō)明miR-155對(duì)于維持機(jī)體正常的免疫功能是必不可少；敲除miR-155基因，致使其它基因的活性改變，有效的免疫反應(yīng)活動(dòng)受到抑制，容易發(fā)生自身免疫和感染。Wang等［20］用RNA病毒感染小鼠巨噬細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-155上調(diào)表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)I型干擾素信號(hào)通路，達(dá)到減弱病毒復(fù)制的目的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)是通過(guò)miR-155靶向抑制SOCS1表達(dá)的途徑，通過(guò)去除SOCS1對(duì)I型干擾素信號(hào)通路的反饋抑制，來(lái)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抵抗微生物的能力。Ceppi等［21］用LPS刺激樹(shù)突狀細(xì)胞，在其成熟過(guò)程中，miR-155上調(diào)表達(dá)，靶向抑制重要轉(zhuǎn)錄因子TAB2的表達(dá)，通過(guò)抑制Toll樣受體/IL1信號(hào)通路而負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)體在微生物入侵后產(chǎn)生炎癥性細(xì)胞因子的能力。

MiR-155在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中高表達(dá)。Zhou等［23］研究發(fā)現(xiàn)在激活的漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）中，MiR-155*在早期被誘導(dǎo)，它通過(guò)靶向IRAKM促進(jìn)I型干擾素的產(chǎn)生；miR-155在刺激的后期被誘導(dǎo)，它通過(guò)靶向TAB2抑制I型干擾素的產(chǎn)生；同時(shí)發(fā)現(xiàn)pDC自身分泌的I型干擾素以及被激活的KHSRP蛋白可以在轉(zhuǎn)錄后水平反向調(diào)控miR-155和miR-155*的產(chǎn)生，揭示了來(lái)自于同一前體的miR-155*和miR-155卻能在不同的時(shí)間點(diǎn)被誘導(dǎo)的原因。由于miR-155的上調(diào)表達(dá)抑制靶基因SHIP1的表達(dá)，導(dǎo)致B細(xì)胞過(guò)度激活而引起自身抗體的過(guò)度產(chǎn)生。Thai等［24］用實(shí)驗(yàn)室狼瘡小鼠作為模型，刪除miR-155之后，有害抗體產(chǎn)生受到阻止，從而緩解狼瘡小鼠的疾病癥狀。Leiss等［25］用異十八烷誘導(dǎo)miR-155缺失的小鼠發(fā)生狼瘡，發(fā)現(xiàn)miR-155缺失的小鼠可降低自身抗體水平，并減輕腎炎和肺炎的癥狀。暗示在未來(lái)中和或降低miR-155水平會(huì)是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種有效途徑。

MiR-155在活化的B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中上調(diào)表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體獲得性免疫反應(yīng)。MiR-155調(diào)控由活化的B淋巴細(xì)胞增殖形成的生發(fā)中心，并靶向調(diào)控c-Maf、PU.1和AID等基因在B淋巴細(xì)胞中的成熟以及作用發(fā)揮，促進(jìn)高親和力抗體的產(chǎn)生，形成記憶性B淋巴細(xì)胞。MiR-155缺失，降低B細(xì)胞濾泡外和生發(fā)中心的反應(yīng)，減少高親和力IgG1抗體的產(chǎn)生，當(dāng)在B細(xì)胞中miR-155下調(diào)表達(dá)時(shí)，PU.1表達(dá)上調(diào)，IgG1抗體的產(chǎn)生降低，PU.1參與調(diào)節(jié)miR-155缺失表型［26］。AID（活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶）是B淋巴細(xì)胞免疫球蛋白基因多樣化所必須的，并促進(jìn)染色體易位。MiR-155通過(guò)靶向降低由AID產(chǎn)生的潛在的致癌染色體易位發(fā)揮腫瘤抑制器作用［27-28］。

T淋巴細(xì)胞據(jù)其表面標(biāo)志和功能特征分為輔助性T細(xì)胞（Th），調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等幾個(gè)亞群。Th又可根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同再次分類：Th1分泌 IFNγ，Th2分 泌 IL4，Th17分 泌 IL17、IL23；Treg是一類發(fā)揮抑制作用的CD4+T淋巴細(xì)胞亞群。Rodriguez等［22］發(fā)現(xiàn)，抗原刺激miR-155敲除小鼠，Th0細(xì)胞偏向Th2分化，表現(xiàn)出Th1/Th2分化不平衡，究其原因發(fā)現(xiàn)miR-155的缺失，導(dǎo)致其靶基因c-maf表達(dá)上升，致使IL4的產(chǎn)生增加。該結(jié)果在后來(lái)的研究中也進(jìn)一步得到證實(shí)：Th細(xì)胞活化過(guò)程中，miR-155上調(diào)表達(dá)，促進(jìn)Th0分化為Th1細(xì)胞；相反，miR-155缺失條件下，促進(jìn)Th0分化為Th2細(xì)胞；缺失miR-155的CD4+T細(xì)胞偏愛(ài)向Th2細(xì)胞分化，而在活化的CD4+T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miR-155，則向Th1細(xì)胞分化，表明單個(gè)miRNA的缺失可影響CD4+T細(xì)胞的分化。在活化8 d的T細(xì)胞中，可檢測(cè)到影響IL4產(chǎn)生的miR-155的靶基因c-Maf的表達(dá)，miR-155的靶基因SOCS1也通過(guò)負(fù)調(diào)控細(xì)胞因子信號(hào)通路影響Th1和Th2的分化，揭示了miR-155調(diào)控 Th1/Th2分化平衡機(jī)制［29］。Lu等［30］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3影響miR-155的表達(dá)，miR-155通過(guò)靶向調(diào)控SOCS1的表達(dá)影響Treg細(xì)胞的功能。O’Connell等［31］發(fā)現(xiàn)miR-155促進(jìn)Th17和Th1細(xì)胞亞群等促炎性T細(xì)胞發(fā)育，而在敲除miR-155的小鼠中T細(xì)胞呈現(xiàn)缺陷發(fā)育，Th17和Th1細(xì)胞亞群表達(dá)量減少，使敲除小鼠呈現(xiàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）高度耐藥。在人類多發(fā)性硬化癥中，也發(fā)現(xiàn)miR-155調(diào)控Th17和Th1細(xì)胞亞群的分化［32］。另外，CD8+T細(xì)胞反應(yīng)也受miR-155的調(diào)控，超表達(dá)miR-155可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答，與之相反，缺失miR-155則抑制CD8+T細(xì)胞［33］。以上研究表明miR-155對(duì)T細(xì)胞發(fā)育發(fā)揮重要調(diào)控作用。

圖3 miR-155與免疫應(yīng)答

4 miR-155與腫瘤

眾所周知，miR-155是一個(gè)原癌基因。它在多種腫瘤中高表達(dá)，如乳腺癌、淋巴癌、胰腺癌、白血病和肺癌等［4，34-37］。miR-155與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)（圖4）。研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒（HCV）患者的miR-155呈現(xiàn)高水平表達(dá)，miR-155的轉(zhuǎn)錄受到核因子-kappa B（NF-κB）的調(diào)控，且p300可以提高NF-κB依賴的miR-155的表達(dá)。miR-155過(guò)表達(dá)顯著抑制肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖。當(dāng)miR-155受到抑制時(shí)，誘導(dǎo)G0/G1細(xì)胞周期發(fā)生阻滯。miR-155的上調(diào)表達(dá)導(dǎo)致β-catenin核積聚以及cyclin D1、c-myc和survivin的伴隨增高。體內(nèi)外獲得及喪失功能（Gain/loss-of-function）研究證實(shí)miR-155通過(guò)增強(qiáng)Wnt信號(hào)促進(jìn)了肝細(xì)胞增殖和腫瘤形成。當(dāng)Wnt信號(hào)抑制子DKK1過(guò)表達(dá)時(shí)肝細(xì)胞中miR-155生物作用受到抑制。此外，負(fù)調(diào)控Wnt信號(hào)的結(jié)腸腺瘤性息肉病基因（Adenomatous polyposis coli，APC）是miR-155的直接和功能性靶點(diǎn)。即HCV誘導(dǎo)miR-155上調(diào)通過(guò)激活Wnt信號(hào)促進(jìn)肝癌形成［38］。Zhang等［39］研究發(fā)現(xiàn)miR-155是惡性腫瘤甲狀腺乳頭狀瘤（PCT）的致癌因子。體內(nèi)或者體外過(guò)表達(dá)miR-155能顯著促進(jìn)PTC細(xì)胞的細(xì)胞活性和增殖，miR-155能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。miR-155通過(guò)靶向抑制APC基因的表達(dá)，激活Wnt/β-catenin信號(hào)，調(diào)節(jié)下游基因c-Myc、cyclinD1、TCF-1和LEF-1的表達(dá)，據(jù)此作者推測(cè)miR-155有望作為PCT的潛在治療靶點(diǎn)。乳腺癌中，miR-155表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致靶基因TRF1（Telomeric repeat binding factor 1）蛋白表達(dá)受到抑制，進(jìn)一步導(dǎo)致端粒脆性增加，影響細(xì)胞中期的結(jié)構(gòu)；降低miR-155的表達(dá)水平，則可增強(qiáng)端粒功能和基因組的穩(wěn)定性［40］。另外，有觀點(diǎn)認(rèn)為由機(jī)體細(xì)胞的突變累積引發(fā)腫瘤。Tili等［41］研究發(fā)現(xiàn)miR-155靶向調(diào)控WEE1基因，WEE1基因可停止細(xì)胞分裂過(guò)程，讓受損的DNA得以修復(fù)；而當(dāng)乳腺癌細(xì)胞暴露在TNFα或LPS炎癥因子下，miR-155表達(dá)增加，高水平的miR-155導(dǎo)致WEE1表達(dá)下調(diào)，低水平的WEE1讓存在DNA損傷的細(xì)胞繼續(xù)分裂，使得更多突變產(chǎn)生。MiR-155提高了突變率，可能在炎癥引發(fā)的腫瘤中扮演了關(guān)鍵角色。以上研究表明miR-155 在許多腫瘤組織上調(diào)表達(dá)，這提示我們它可能在腫瘤診斷和治療中具有重要意義［42］，有研究者預(yù)測(cè)：監(jiān)測(cè)機(jī)體組織或者體液中miR-155 的表達(dá)水平，或許可作為腫瘤診斷和預(yù)后的分子標(biāo)記［43］。研究表明血漿中miR-155被確認(rèn)為早期胰腺癌診斷的標(biāo)志物［44］；胰腺癌患者血清中miR-155同樣呈現(xiàn)高表達(dá)，血清miR-155也是對(duì)胰腺癌診斷和預(yù)后有價(jià)值的標(biāo)志物［45］。膿毒癥患者血清中miR-155-5p表達(dá)上調(diào)，可作為影響膿毒癥診斷和預(yù)后判斷的標(biāo)志物［46］。肺結(jié)核患者中miR-155-5p呈現(xiàn)高表達(dá)，miR-155-5p可能是肺結(jié)核感染者的生物診斷標(biāo)志物［47］。在肺癌患者中，過(guò)表達(dá)的miR-155可能是良好預(yù)后的標(biāo)志物［37］。在甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（Graves’ disease，GD）的患者中，miR-155在GD的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用，而且miR-155的表達(dá)水平是GD疾病診斷的標(biāo)志物［48］。在以上研究表明miR-155確實(shí)是一些疾病診斷或預(yù)后評(píng)估有價(jià)值的分子標(biāo)志物。

圖4 miR-155與腫瘤

5 miR-155與肌肉發(fā)育、脂肪分化

在大部分人們關(guān)注miR-155與機(jī)體造血、免疫炎癥及腫瘤密切關(guān)系的同時(shí)，部分研究者將目光轉(zhuǎn)向miR-155與肌肉發(fā)育、脂肪分化的關(guān)系（圖5）。2011年，一個(gè)課題組通過(guò)免疫組化染色，免疫印跡以及qRT-PCR等技術(shù)發(fā)現(xiàn)miR-155通過(guò)靶向抑制MEF2A（Myocyte enhancer factor 2A，肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A）的表達(dá)來(lái)抑制C2C12細(xì)胞成肌分化［49］；時(shí)隔3年，另一課題組構(gòu)建miR-155過(guò)表達(dá)腺病毒載體，并感染C2C12細(xì)胞，通過(guò)形態(tài)學(xué)觀察，成肌marker基因的mRNA和蛋白水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)miR-155靶向抑制TCF4（T cell factor 4，T細(xì)胞因子4）表達(dá)，而且過(guò)表達(dá)miR-155抑制C2C12細(xì)胞成肌分化［50］。miR-155通過(guò)靶向調(diào)控OLFML3基因的表達(dá)，來(lái)調(diào)控豬骨骼肌發(fā)育［51］。另外，在3T3-L1前脂細(xì)胞系中，TNFα可上調(diào)miR-155的表達(dá)，miR-155通過(guò)靶向轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ來(lái)抑制脂肪生成［52］。Chen 等［53］通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，miR-155通過(guò)一個(gè)雙穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)圖調(diào)控棕色脂肪的生成，在TGFβ信號(hào)通路的刺激下，miR-155表達(dá)上調(diào)，miR-155的表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致其靶基因C/EBPβ表達(dá)受到抑制，從而影響棕色脂肪的生成；C/EBPβ在成脂激素的影響下表達(dá)上調(diào)，C/EBPβ的上調(diào)表達(dá)負(fù)反饋抑制miR-155的表達(dá)，從而影響前脂細(xì)胞的增殖。

圖5 miR-155與肌肉發(fā)育和脂肪分化

6 展望

近年來(lái)，隨著對(duì)miR-155的深入研究，miR-155的靶基因被越來(lái)越多地發(fā)現(xiàn)（表1），miR-155參與機(jī)體生命過(guò)程中的調(diào)控作用和機(jī)制不斷被闡明。miR-155調(diào)節(jié)造血細(xì)胞分化；miR-155調(diào)控各種免疫反應(yīng)及在相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用；miR-155在多種腫瘤中高表達(dá)，與相關(guān)靶基因互作，還被作為一些疾病診斷或預(yù)后評(píng)估有價(jià)值的分子標(biāo)志物；miR-155調(diào)控機(jī)體肌肉發(fā)育和脂肪分化，影響機(jī)體對(duì)肌肉發(fā)育和脂肪分化的精細(xì)調(diào)控。不斷闡明miR-155在機(jī)體生命過(guò)程中發(fā)揮的多種多樣生物學(xué)功能，將為miR-155被人們運(yùn)用于多種疾病的治療中提供新思路、新方法。例如，對(duì)各種癌癥新藥的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)，對(duì)心血管疾病、自身免疫性疾病、炎癥、腫瘤、免疫缺陷疾病和器官移植免疫等具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

表1 miR-155的靶基因

續(xù)表