獨(dú)活寄生湯聯(lián)合前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效研究*

張春雷

河南省焦作市中醫(yī)院(焦作 454000)

主題詞 糖尿病神經(jīng)病變/中西醫(yī)結(jié)合療法 獨(dú)活寄生湯 @前列地爾

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是一種臨床上常見的糖尿病并發(fā)癥，該并發(fā)癥的主要癥狀是肢體感覺遲鈍、麻木、自汗或者盜汗、神經(jīng)性疼痛等，消化系統(tǒng)還可以出現(xiàn)、腹脹或者便秘的癥狀?，F(xiàn)階段關(guān)于DPN的研究還不夠充分，其發(fā)病機(jī)制并不清楚，多認(rèn)為本病的發(fā)生與內(nèi)分泌失調(diào)、代謝失常、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)成分不足、免疫系統(tǒng)異常等多種條件共同誘發(fā)糖尿病患者出現(xiàn)DPN[1-3]。由于DPN的主要臨床表現(xiàn)為肢體麻木，因此祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為DPN可歸為“痹證”來進(jìn)行辨證論治。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為DPN的病機(jī)多為糖尿病(消渴)遷延不愈，氣陰兩虛，脈絡(luò)空虛，外邪乘虛入中經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致脈絡(luò)痹阻所致。獨(dú)活寄生湯出自《備急千金要方》，具有祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝腎、補(bǔ)氣血之功，主治痹證久治不愈，肝腎虧虛，腰膝疼痛，氣血兩虛，肢節(jié)屈伸不利或麻木不仁等癥，目前臨床上以獨(dú)活寄生湯加減治療DPN也取得了滿意的效果，但其內(nèi)在治療機(jī)制鮮有報(bào)道。前列地爾即前列腺素E1(Prostaglandin E1,PGE1),是一種高效生理活性物質(zhì)，具有抑制血小板聚集、防止動(dòng)脈硬化形成及擴(kuò)張血管平滑肌等作用，近年來前列地爾用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變也越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的重視[4]。隨著生活方式的改變，DPN患病率逐年上升，其致殘率嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。本實(shí)驗(yàn)研究的主要目的是觀察獨(dú)活寄生湯聯(lián)合前列地爾(凱時(shí))用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果，同時(shí)探索該療法對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度是否存在影響，進(jìn)而分析其發(fā)揮治療作用的機(jī)理，為治療糖尿病周圍神經(jīng)病變提供相應(yīng)的理論支持。

資料與方法

1 一般資料 本次試驗(yàn)受試者的篩選120位患者均來源于本院住院部收治的患者，時(shí)間段為2015年9月至2017年2月，根據(jù)上述篩選標(biāo)準(zhǔn)，符合糖尿病周圍神經(jīng)病的診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)，將120位患者按照隨機(jī)分組的方法分成兩個(gè)小組，每組60例，分別命名為對(duì)照組和干預(yù)組。對(duì)照組：60例，男42例，女18例；年齡結(jié)構(gòu)為(45.6±7.2)歲；病程分布(4.8±2.7)年。干預(yù)組：60例，男39例，女21例；年齡結(jié)構(gòu)為(47.2±4.9)歲；病程分布(5.6±2.4)年。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件的分析，對(duì)照組和干預(yù)組的患者基礎(chǔ)資料沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以進(jìn)行比較。基礎(chǔ)疾病為糖尿病，糖尿病的診斷符合《中國糖尿病防治指南》( 2010版)的相關(guān)診斷指標(biāo)，并發(fā)癥為糖尿病周圍神經(jīng)病變，其診斷指標(biāo)依據(jù)《糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學(xué)》以下癥狀[5]:患者肢體以及軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)出現(xiàn)異常改變，常見的有四肢無力、發(fā)麻、疼痛、肌肉松弛，跟鍵反射和膝腱反射不明顯甚至無法叩出等，如肢體麻木、疼痛、肌無力等，跟鍵反射減弱或消失、深淺感覺遲鈍；肌電圖(Electromyography,EMG)檢查發(fā)現(xiàn)患者感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳遞功能下降；排除其他能夠引起神經(jīng)功能異常的疾??；去除患有呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病患者；若患者是由于其他疾病因素干擾也應(yīng)排除；所有的受試者都需要經(jīng)過其本人和家屬的許可并簽訂知情同意書。

2 治療方法 對(duì)照組和干預(yù)組的患者都首先采用臨床上常規(guī)的糖尿病的治法。教育患者進(jìn)行合理的飲食控制，在此基礎(chǔ)上給患者注射胰島素或者采用口服藥物的方式，使患者的血糖維持在正常的范圍內(nèi)，等患者的血糖控制在正常范圍兩周之后對(duì)照組給予前列地爾(凱時(shí))注射液(國藥準(zhǔn)字H10980023，規(guī)格為5 μg，2支)靜脈滴注10 μg /d；維生素B1片(國藥準(zhǔn)字H44023349，規(guī)格為10 mg/片)，口服，3次/d，每次10 mg，阿司匹林腸溶片(國藥準(zhǔn)字H43021814，規(guī)格為25 mg/片)，口服，1次/d，每次100 mg，干預(yù)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，通過四診對(duì)患者進(jìn)行辨證屬于肝腎虧虛者，增服獨(dú)活寄生湯(藥物組成: 獨(dú)活18 g，桑寄生、杜仲、牛膝、細(xì)辛、秦艽、茯苓、肉桂心、防風(fēng)、川芎、人參、甘草、當(dāng)歸、芍藥、干地黃各12 g)，每日一劑，分3次服用，早中晚各1次。對(duì)照組和干預(yù)組的治療周期均為3個(gè)療程，其中每個(gè)療程為4周。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 神經(jīng)傳導(dǎo)速度：主要觀察的是感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，即感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Sensory nerve conduction velocity，SNCV)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Motor nerve conduction velocity，MNCV)。儀器和方法：儀器為NeuroExamM-800C肌電圖儀，對(duì)神經(jīng)干用所選取適當(dāng)強(qiáng)度的脈沖進(jìn)行刺激，與此同時(shí)，在其所支配區(qū)域的肌肉內(nèi)，選擇皮膚電極用于記錄肌肉產(chǎn)生的電位變化，記錄給與脈沖刺激的位置與電極之間的長(zhǎng)度，同時(shí)還要記錄從給與刺激到肌肉產(chǎn)生電位波的時(shí)間長(zhǎng)短，從而計(jì)算出神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，主要記錄的是SNCV和MNCV[6]。治療效果：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對(duì)本次干預(yù)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)定。臨床顯效：血糖控制在正常范圍之內(nèi)，患者原有癥狀基本恢復(fù)正常，經(jīng)過EMG檢查提示SNCV和MNCV基本上恢復(fù)到正常水平比干預(yù)前的速度增加超過5 m/s。臨床有效：血糖基本上可以控制在正常范圍之內(nèi)，患者原有癥狀得到一定程度的緩解，跟鍵反射和膝腱反射較治療前明顯，經(jīng)過EMG檢查提示SNCV和MNCV比干預(yù)前的速度增加不超過5 m/s。臨床無效：血糖無法控制在正常范圍之內(nèi)，患者原有癥狀沒有明顯得到緩解，跟鍵反射和膝腱反射仍然不能扣出或者反射不明顯，神經(jīng)傳導(dǎo)速度與干預(yù)前的速度相比較沒有明顯改變。選擇DV-S型黏度計(jì)來對(duì)患者的血漿黏度進(jìn)行檢測(cè)，選擇APACT4004血小板聚集儀對(duì)患者進(jìn)行血小板聚集試驗(yàn)(PAgT) 。

結(jié) 果

1 臨床療效的比較 本次試驗(yàn)，對(duì)照組的總有效率為79.31%，無效率為20.69%，其中總有效率的計(jì)算方法是顯效率+有效率；干預(yù)組的總有效率為93.33%，無效率6.67%。對(duì)照組與干預(yù)組的總有效率對(duì)比分析結(jié)果為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，干預(yù)組的總有效率高于對(duì)照組。

2 血液流變學(xué)指標(biāo) 進(jìn)行干預(yù)之前，比較對(duì)照組和干預(yù)組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)(hemorheology，HR)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)過干預(yù)之后，對(duì)照組和干預(yù)組患者HR均得到了一定程度的改善，比較對(duì)照組和干預(yù)組患者HR，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組干預(yù)前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

3 試驗(yàn)前后對(duì)照組和干預(yù)組的SNCV比較 進(jìn)行干預(yù)之前，比較對(duì)照組和干預(yù)組患者的SNCV無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)過干預(yù)之后，對(duì)照組和干預(yù)組患者SNCV均得到了一定程度的改善，比較對(duì)照組和干預(yù)組患者SNCV(P<0.01)。見表2。

表2 對(duì)照組和干預(yù)組干預(yù)前后 SNCV 比較(m/s)

4 試驗(yàn)前后對(duì)照組和干預(yù)組的MNCV比較 進(jìn)行干預(yù)之前，比較對(duì)照組和干預(yù)組患者的MNCV，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和干預(yù)組患者M(jìn)NCV比較的結(jié)果為(P>0.05)，說明治療前對(duì)照組和干預(yù)組患者M(jìn)NCV無明顯差異。經(jīng)過干預(yù)之后，對(duì)照組和干預(yù)組患者M(jìn)NCV均得到了一定程度的改善，比較對(duì)照組和干預(yù)組患者M(jìn)NCV(P<0.01)，見表3。

表3 對(duì)照組和干預(yù)組干預(yù)前后 MNCV 比較(m/s)

討 論

周圍神經(jīng)性病變發(fā)展速度極為緩慢和隱匿，臨床癥狀出現(xiàn)的比較遲緩，很多患者雖然并沒有出現(xiàn)肢體感覺異常等臨床癥狀，但是經(jīng)過其他檢查發(fā)現(xiàn)其實(shí)已經(jīng)屬于DPN[8]。有人研究認(rèn)為，周圍神經(jīng)性病變最主要的病理因素是人體糖代謝障礙引起血管受損，血管受損之后導(dǎo)致其基底膜不斷增生變厚，其結(jié)果是血管內(nèi)腔越來越狹窄，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)阻塞而供血不足，由其供血區(qū)域的神經(jīng)會(huì)出現(xiàn)缺血，影響正常的神經(jīng)功能[9]。

《素問·痹論》認(rèn)為痹證中疼痛是由于寒氣凝滯血脈；不仁是由于病久入深，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，營(yíng)衛(wèi)之凝滯不暢，故不通，皮膚不營(yíng)則不仁；肢體寒熱交錯(cuò)是由于“陽氣少陰氣多”或陰不勝陽而致。消渴的病因是氣陰兩虛，經(jīng)脈失養(yǎng)，濕濁內(nèi)蘊(yùn)而致氣血不暢?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗分姓J(rèn)為“濕熱不攘，大筋緛短小筋弛長(zhǎng)，緛短為拘，弛長(zhǎng)為痿”，因此出現(xiàn)疼痛、肢寒、不仁等癥。獨(dú)活寄生湯是中醫(yī)治療痹癥的經(jīng)典方劑，《千金要方》中記載，獨(dú)活寄生湯尤其擅長(zhǎng)治療肝腎兩虧和氣血不足之痹證。本方的桑寄生、獨(dú)活、杜仲、牛膝等能夠補(bǔ)肝腎，從而起到強(qiáng)壯筋骨、通利肢節(jié)筋絡(luò)、祛風(fēng)濁濕之功效；當(dāng)歸、川芎、白芍、地黃、牛膝等具有活血、養(yǎng)血和血之效，促進(jìn)新生寓“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之意；細(xì)辛、秦艽、防風(fēng)、肉桂能加強(qiáng)驅(qū)風(fēng)寒濕邪、舒筋絡(luò)而利關(guān)節(jié)；人參，甘草，茯苓健脾益氣，補(bǔ)益氣血。全方活血通絡(luò)，益氣養(yǎng)陰，化濕祛濁，標(biāo)本兼顧，從而達(dá)到治療DPN的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，獨(dú)活、寄生、生地有抗炎、調(diào)節(jié)免疫平衡、鎮(zhèn)痛、擴(kuò)張血管以及改善循環(huán)等作用；秦艽可增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能；熟地、白芍有抗血栓形成和抗血小板凝集的功效。川芎、甘草可解痙鎮(zhèn)痛；生地、牛膝、當(dāng)歸能改善血液黏度；綜合全方來看，本方可以促進(jìn)血液循環(huán)，并改善血液流變學(xué)的相關(guān)指標(biāo)，改善血管原有的阻塞現(xiàn)象，從而防止神經(jīng)缺血缺氧，防止神經(jīng)進(jìn)一步損傷，并能夠起到加速神經(jīng)修復(fù)的作用[10]。

前列地爾(PGE1)是以月見草油、羊精囊為原料經(jīng)加工提取的生物活性物質(zhì)，PGE1可以有效的治療糖尿病神經(jīng)病變，改善血液流變學(xué)，發(fā)揮其擴(kuò)血管作用，降低外周阻力，抑制血小板的凝集，激活脂蛋白酶及促進(jìn)甘油三酯水解，降低血液黏稠度，還可以使血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)，同時(shí)，前列地爾還具有保護(hù)肝腎功能的作用?，F(xiàn)代國內(nèi)外學(xué)者通過使用前列地爾對(duì)DNP患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)：試驗(yàn)中所有DPN患者的正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)等多種神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均得到明顯的改善[11]。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用甲鉆胺和前列地爾組的患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善效果顯著高于單一應(yīng)用甲鉆胺組[12]，這說明前列地爾對(duì)DPN病變的治療確實(shí)有效。本實(shí)驗(yàn)從獨(dú)活寄生湯聯(lián)合前列地爾治療DPN的療效出發(fā)，探討?yīng)毣罴纳鷾?lián)合前列地爾對(duì)DPN患者的療效以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響。本研究提示加服獨(dú)活寄生湯后，能有效的促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)速度，周圍神經(jīng)受損功能得到有效改善。