益氣除痰方聯(lián)合順鉑治療肺癌療效及對患者生存質(zhì)量、Akt/FoxO信號通路的影響

張榮芹， 魏品康

1.上海第六人民醫(yī)院南院(上海 201400)，2.上海長征醫(yī)院(上海 200003)

主題詞 肺腫瘤/中西醫(yī)結合療法 @益氣除痰方 療效比較研究

肺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，發(fā)病及病死率較高，且呈逐年上升，預后較差，成為目前嚴重威脅人類健康的疾病[1]。美國有數(shù)據(jù)顯示，在各種癌癥中，肺癌死亡率位居首位，與性別差異并不存在一定聯(lián)系[2]。該病主要分為無特定組織類型的肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌，具有侵襲性生長、早期擴散，且早期缺乏典型癥狀的不利特點，約超70%的患者確診時病灶已轉移，不宜手術，失去最佳的手術時機[3]。而非手術療法則成為了其主要治療方式，如放化療，免疫、內(nèi)分泌療法，常用的如順鉑化療方案，但毒副反應多，對于較多患者普遍難以接受[4]。所以尋找新的有效治療方法是亟待解決的問題。有研究表明中醫(yī)藥在治療肺癌方面有獨特效果[5]。祖國中醫(yī)學認為肺癌病位在肺，且和脾腎關系密切；本虛標實，肺脾虛為主，痰瘀為標，久病及腎。Akt激酶是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，參與細胞信號轉導，涉及腫瘤發(fā)生、轉移過程調(diào)控。有學者認為，Akt基因異常激活發(fā)生在腫瘤期，是腫瘤預后的指標之一，對化療耐藥也存在影響[6]。目前，多數(shù)學者認識到Akt/FoxO信號通路在細胞生長發(fā)育中起重要作用,與腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展轉移過程息息相關[7-8]。在Akt/FoxO信號傳導中，無論哪一個出現(xiàn)異常，均可導致該信號通路紊亂，發(fā)生腫瘤。有研究顯示，大部分肺癌患者普遍存在Akt/FoxO信號的異常[9]。因此探討該信號通路成為肺癌預防和治療的難點。有研究顯示自擬益氣除痰方聯(lián)合化療可抑制肺癌生長、提高生存質(zhì)量、延長生存期[10]。但其具體通路研究較少。本研究旨在探討自擬益氣除痰方聯(lián)合順鉑對肺癌患者的作用，并分析其對Akt/FoxO信號通路的影響，為臨床提供一定參考價值。

資料與方法

1 一般資料 選擇我院2015年1月至2017年6月住院部收治的100例肺癌患者進行回顧性分析，按照治療方式不同分為對照組與觀察組。對照組：50例，年齡平均(36.38±5.34)歲，病程平均(1.78± 0.51)年，卡氏評分平均(68.54±6.29)分，肺鱗癌23例，肺腺癌14例，小細胞肺癌13例；TNM分期中ⅢA期8例，ⅢB期20例，Ⅳ期22例；大學及以上學歷9例，高中18例，初中13例，小學8例，文盲2例。觀察組：50例，平均年齡(38.12±5.29)歲，平均病程(1.82±0.43)年，卡氏評分平均(67.93±6.53)分；肺鱗癌22例，肺腺癌16例，小細胞肺癌12例；TNM分期中ⅢA期9例，ⅢB期17例，Ⅳ期24例；大學及以上學歷10例，高中17例，初中12例，小學7例，文盲4例。兩組一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

納入標準：根據(jù)《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[11]標準診斷，所有患者并經(jīng) X 胸片、CT及病理確診；非妊娠期或者哺乳期；預計生存期6個月以上；首次治療；合并手術治療相關禁忌證；內(nèi)分泌及凝血功能正常；資料完整；神志清楚，具有良好依從性。排除標準：心肝腎等重要臟器功能不全，且有全身系統(tǒng)性疾病者；大量心包或胸腔積液者；過敏體質(zhì)者；妊娠期或哺乳期婦女；近期有大手術史或外傷史；其他惡性腫瘤者；近期使用其他抗腫瘤藥物；嚴重精神疾病者；未能嚴格遵醫(yī)囑者；參加其他試驗而影響結果者。

2 治療方法 患者完善相關檢查，如血、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心電圖、傳染病等。醫(yī)生需和患者及其家屬進行溝通，告知使用順鉑的相關過程、并發(fā)癥及應對措施，并進行心理疏導，緩解緊張心理。患者及家屬均簽署知情同意書。第1天，對照組予順鉑注射液(國藥準字：H20150226)75 mg/m2,2 h靜滴。21 d為1個化療周期，治療3個周期。觀察組在對照組基礎上聯(lián)用自擬益氣除痰方：黨參、葶藶子、茯苓、法半夏、澤瀉各20 g，生姜、大棗各15 g，炒白術30 g，薏苡仁40 g，炙甘草6 g，若患者體形肥胖、胸悶、痰多、容易困倦、身重、舌體胖大、舌苔白膩，為氣虛痰濕型，擬加用茯苓30 g，半夏15 g，白術、栝蔞各20 g，陳皮10 g，黃芪25 g，炙甘草6 g。若患者手足心熱、心中煩熱、思冷飲，為陰虛內(nèi)熱型，擬加金銀花、野菊花、麥冬、蒲公英各25 g，沙參30 g，蛇舌草、天花粉各20 g，甘草8 g，半枝蓮 35 g。若患者乏力、氣短、自汗，口干舌燥，五心煩熱，大便秘結，舌紅暗，舌邊有齒痕，苔白少津，脈細弱，為氣陰兩虛型，擬加白術、桑葚子、生黃芪、淮山藥、黨參、五味子各20 g，麥冬25 g，太子參35 g，茯苓30 g。若患者抑郁、疲憊、乏力、唇舌青紫、皮膚暗黃或瘀斑，為氣滯血瘀型，擬加延胡索、生桃仁、香附各20 g，蜈蚣4條，川芎、莪術各10 g，牡丹皮、姜黃各20 g，枳殼、柴胡各15 g，全蝎6g(由本醫(yī)院制劑室提供，批號：20140102)，200 ml/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個周期。該方為基礎方，其他隨脈證加減。

3 療效評價標準 臨床癥狀參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]分級計分法。0分：無癥狀，1分：輕度癥狀，2分：中度癥狀，3分：重度癥狀 。療效指數(shù)減少超過70%為顯效；療效指數(shù)減少超過30%為有效；療效指數(shù)減少低于30%為無效。腫瘤客觀療效：參考實體瘤RECIST標準[11]：完全(CR)及部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)，總有效率(RR)為CR加上PR；控制率(DCR)為CR加上PR加上SD。生存質(zhì)量參考Spitzer指數(shù)：包括健康、勞動能力、日常生活、精神狀況及親人照顧5個方面，共計0～10分，分數(shù)越高，表明生存質(zhì)量越好。血清檢測：清晨空腹采集6 ml血液，并離心處理，取血清置于-20℃保存待測，測前于5℃及4000 r/min進行離心5 min，取上清測定，ELISA法檢測患者Akt、Fox4表達。

4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組患者臨床癥狀療效比較 觀察組臨床癥狀改善總有效率88%，顯著高于對照組總有效率64%(P<0.05)，見表1。

2 兩組患者腫瘤客觀療效比較 觀察組CR、PR、SD、PD、RR、DCR均顯著高于對照組各項值(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者腫瘤客觀療效比較[例(%)]

3 兩組血清Akt、Fox4水平比較 治療前，兩組血清Akt、FoxO4水平均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，兩組Akt水平均較前顯著降低(P<0.05),且觀察組顯著降低于對照組(P<0.05)，兩組Fox4水平均較前顯著提高(P<0.05),且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清Akt、FoxO4水平比較

4 兩組患者生存質(zhì)量比較 治療前兩組患者生存質(zhì)量各指數(shù)無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，兩組患者生存質(zhì)量各指數(shù)均顯著高于治療前(P<0.05)，兩組比較，觀察組生存質(zhì)量各指數(shù)顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者生存質(zhì)量比較(分)

討 論

腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是多因素、多步驟的過程。其中包括失活抑癌基因，激活致癌基因，生成腫瘤血管的過程[13]。近年來，實體腫瘤、血液惡性疾病發(fā)展成為威脅人類健康的殺手。特別是肺癌的惡性程度較高，且根治性手術切除率較低，隨著人們生活及飲食習慣的改變，環(huán)境的污染，該病發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，已成為全球腫瘤死亡的首要原因[14]。手術治療是治療肺癌的首選方法，但由于肺癌患者在早期階段往往沒有明顯的特異性表現(xiàn)，以及簡便可靠的診斷方法的缺失，促使肺癌在被確診時已處于疾病晚期，主要治療有化學藥物、放射治療、生物制劑靶向治療，有一定療效，但耐受性差、不良反應大、易復發(fā)。因此，積極探索肺癌發(fā)展機制，找到一種能夠早期診斷、減少復發(fā)，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期、優(yōu)于目前標準的放化療治療模式，具有現(xiàn)實意義。

研究認為AKT激酶在很多腫瘤細胞中超活化，AKT激酶增強，抑制細胞凋亡，表明AKT激酶擴增與腫瘤細胞AKT活性密切相關[15]。研究發(fā)現(xiàn)AKT激酶活化加快癌癥的發(fā)生發(fā)展，還會阻礙放化療的治療作用，是癌癥預后不良重要參考指標[16]。由此推測，AKT激酶是治療癌癥的有效靶點，使用AKT激酶抑制劑將減少凋亡閾值，優(yōu)先殺死癌細胞。FOXO4是一種腫瘤 抑制因子，屬于FOXO 轉錄因子家族成員，研究發(fā)現(xiàn) FOXO4能夠下調(diào)HIF1α蛋白表達，抑制腫瘤血管生成和細胞增殖[17]。有學者發(fā)現(xiàn)，在肺癌細胞中FOXO4水平較正常下調(diào)，下調(diào)靶基因FOXO4水平，可以有效介導癌細胞增殖、凋亡[18]。有學者發(fā)現(xiàn)在雙氧水刺激下，通過FOXO4抑制促血管生成細胞的凋亡，且FOXO4與細胞分化、浸潤、淋巴結轉移等顯著相關，明顯影響術后生存率[19-20]。順鉑是屬于一種細胞周期非特異性藥物，具有抗癌廣泛、抗腫瘤作用強的作用優(yōu)勢，它是以脫氧核糖核苷酸(DNA)為靶點，可以干擾腫瘤細胞DNA復制合成，對細胞膜結構具有一定程度的破壞作用，這就可抑制癌細胞復制。中醫(yī)觀點認為，肺癌屬于“肺積”、“息賁”、“咳嗽”、“咯血”等，《內(nèi)經(jīng)》云: “壯人無積，虛人則有之”，《醫(yī)宗必讀》指出：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，中醫(yī)學認為肺癌主要為正氣虧虛，臟腑功能虛損，氣血陰陽失調(diào)，血瘀、痰瘀互結。肺為嬌臟，邪毒蘊肺，耗傷、灼傷肺氣、肺陰。肺主皮毛, 邪毒內(nèi)蘊,泛溢肌膚則見皮疹色紅, 皮膚瘙癢；肺與大腸相表里, 邪毒下迫于腸, 邪熱上擾于心, 則見口腔潰瘍等。中醫(yī)癥候變化也發(fā)現(xiàn)氣虛向氣陰兩虛,氣陰兩虛向陰虛轉化的趨勢。在不同階段，表現(xiàn)虛、實、虛實夾雜。

自擬益氣除痰對肺癌有較好的治療作用，可改善體質(zhì)，提高生存質(zhì)量。中醫(yī)學認為薏苡仁具有健脾補肺、清熱利濕的功效。臨床常用于肺癌、宮頸癌、胰腺癌等治療?，F(xiàn)代藥理學研究認為薏苡仁可抑制艾氏腹水瘤、消化道腫瘤等腫瘤，增強機體免疫。黨參可補中益氣、健脾益肺?，F(xiàn)代藥理學認為黨參可增強免疫力、降壓、增強造血功能等作用。茯苓可利水滲濕、健脾、寧心，可用于痰飲眩悸、便溏泄瀉、驚悸失眠。大棗可補脾和胃、益氣生津。常用于治療胃虛食少、氣血津液不足?，F(xiàn)代藥理學認為大棗具有抗腫瘤、抗Ⅰ型變態(tài)反應的作用[21]。全方共奏補氣健脾、化痰散結之功，扶正驅邪兼顧，具有驅邪不傷正，扶正不留邪的意義。李柳寧等[22]研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥結合化療是Ⅲ、Ⅳ期肺癌的最佳方法之一。劉迎麗等[23]研究認為中醫(yī)辨證結合西藥化療對晚期肺癌療效較好，安全有效，可有效緩解疼痛，延長生存期，提高生活質(zhì)量。

本研究結果顯示，觀察組臨床癥狀改善總有效率88%顯著高于對照組64%；觀察組RR42%、DCR80%均顯著高于對照組32%、DCR68%，觀察組生存質(zhì)量各指數(shù)顯著高于對照組，表明自擬益氣除痰方聯(lián)合順鉑治療肺癌較單純應用順鉑有更好療效，提高患者生活質(zhì)量；治療后，兩組Akt水平均較前顯著降低,且觀察組顯著低于對照組，兩組Fox4水平均較前顯著提高,且觀察組顯著高于對照組，表明AKT信號在肺癌細胞異?；罨?，F(xiàn)OXO4的高表達可促進細胞凋亡，增強細胞生存能力。本次研究的實際意義在于認識到自擬益氣除痰方聯(lián)合順鉑對肺癌有一定的臨床治療作用，其作用機理之一可能是通過調(diào)控Akt/FoxO信號通路的活化來完成治療效果，具有可靠的指導意義。本研究不僅加強了臨床工作者對肺癌的認識，了解其發(fā)病情況及其危害，為醫(yī)務人員鑒別該病提供了良好的可行性依據(jù)，也為治療提供了更為廣闊的空間和方法。雖然本次研究獲得了一定程度的成果，但研究的樣本數(shù)相對較少，雖然本次結果顯示出部分差異，但如果能夠擴大樣本數(shù)量，更深入的對比研究，更有說服力。

綜上所述，自擬益氣除痰方聯(lián)合順鉑治療肺癌患者的臨床療效顯著，能有效提高患者生存質(zhì)量，且安全性好，可能是通過調(diào)控Akt/FoxO信號通路發(fā)揮抗肺癌作用。