補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療腦出血療效及對(duì)患者IL-6、hs-CRP、TNF-α、CD62P、CD42b影響的研究*

席自中，徐連營(yíng)，鮑利民

河南省南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)(南陽(yáng) 473000)

主題詞 腦出血/中西醫(yī)結(jié)合療法 補(bǔ)陽(yáng)還五湯 療效比較研究

腦出血具有高致殘率及致死率，血脂血糖代謝異常、高血壓、血管硬化、吸煙等均為導(dǎo)致腦出血的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素[1-2]。腦出血發(fā)病通常有誘因，如情緒激動(dòng)、用力費(fèi)勁易誘發(fā)腦出血，很多腦出血患者在急性期即會(huì)走向死亡，這一比例高達(dá)30%～40%，而剩下的大多數(shù)幸存者往往也會(huì)遺留有不同程度的后遺癥[3]。目前，針對(duì)該疾病的治療，缺乏有效治療手段。馬舒貝等[4]在2016年的一項(xiàng)綜述性研究認(rèn)為，在腦出血超早期階段應(yīng)適度止血，防止血腫增大，并適當(dāng)控制顱內(nèi)高壓，合理降低血壓，對(duì)于條件允許者進(jìn)行溶栓及微創(chuàng)手術(shù)，有助于降低腦出血病死率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。大量腦出血首選外科手術(shù)治療以挽救生命，而對(duì)于出血量較小或病灶局限單一的腦出血患者，可考慮采用內(nèi)科保守治療[5]。根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)識(shí)，腦出血者多有氣虛血瘀，其治療原則為益氣活血，補(bǔ)陽(yáng)還五湯是典型代表。我院臨床實(shí)踐證實(shí)，該方能夠顯著改善腦出血患者血液循環(huán)及神經(jīng)功能，療效較好，安全性較高。

資料與方法

1 一般資料 選取我院神經(jīng)內(nèi)科2015年4月至2017年4月收治的腦出血患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組40例。對(duì)照組：男性23例，女性17例；年齡34～73歲，平均年齡(62.41±5.23)歲；出血量為12～30 ml，平均出血量為(17.82±3.35)ml；基底節(jié)區(qū)出血21例，丘腦出血7例，腦葉出血9例，混合性出血3例。觀察組：男性24例，女性16例；年齡33～74歲，平均年齡(61.75±5.31)歲；出血量為13～30 ml，平均出血量為(18.14±3.41)ml；基底節(jié)區(qū)出血20例，丘腦出血7例，腦葉出血8例，混合性出血5例；兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本試驗(yàn)已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及(或)家屬掌握方案，并簽署同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[6]符合腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診為腦出血；年齡30～75歲；出血量<30 ml；首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有腦外傷；其他原因?qū)е履X出血；合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全及凝血障礙；合并感染性疾??；有智力、認(rèn)知、精神障礙者；伴嚴(yán)重吞咽障礙或窒息高風(fēng)險(xiǎn)者；做過(guò)相關(guān)治療或參加其他藥物臨床試驗(yàn)而影響觀測(cè)結(jié)果者；資料不全或不按照規(guī)定用藥者。

2 治療方法 對(duì)照組：采取常規(guī)治療如甘露醇降低顱內(nèi)壓、合理控制血壓、質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、神經(jīng)節(jié)苷脂營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等治療。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服補(bǔ)陽(yáng)還五湯，方藥如下：生黃芪30 g，當(dāng)歸、川芎各15 g，桃仁、紅花、赤芍、地龍各10 g。上肢偏癱嚴(yán)重加桑枝、桂枝各10 g；下肢偏癱嚴(yán)重加牛膝、杜仲各15 g；病程日久加水蛭、蟲各15 g；言語(yǔ)障礙加菖蒲、遠(yuǎn)志各15 g；脾氣虛弱加黨參20 g，茯苓、白術(shù)各15 g；腎氣不足加熟地黃、山萸、山藥各15 g；痰多昏蒙加陳皮20 g，法夏、天竺黃各15 g。日1劑，分3次溫服，意識(shí)障礙，采用鼻飼方法用藥，根據(jù)病情的發(fā)展情況，對(duì)藥物適量的加減。兩組患者均治療2周。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效分別于治療前后行頭顱CT掃描計(jì)算腦出血量、血腫吸收情況。神經(jīng)功能：分布于治療前及治療后對(duì)兩組患者進(jìn)行GCS及NIH-SS量表評(píng)分，評(píng)價(jià)兩組患者神經(jīng)功能缺損情況。GCS量表評(píng)分越高，表明患者意識(shí)狀態(tài)越清晰，而NIH-SS量表評(píng)分越高，表明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。炎癥因子：分別于治療前后采取患者血清，采用ELISA法檢測(cè)兩組患者治療前后IL-6、hs-CRP、TNF-α、CD62P、CD42b表達(dá)。

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]及《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[8]。治愈：NIHSS評(píng)分降低91%～100%，癥狀及體征基本消失，能夠獨(dú)立生活；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分降低46%～90%，癥狀及體征顯著改善，基本能夠獨(dú)立生活；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分降低30%～45%，癥狀及體征有所改善，可基本自理；稍進(jìn)步：NIHSS評(píng)分降低15%～30%，仍有較明顯癥狀及體征，但較治療前有所減輕，生活不能自理；未愈：NIHSS評(píng)分降低<15%甚至有所增加，癥狀及體征無(wú)改善，生活不能自理。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用F檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者療效比較 對(duì)照組與觀察組治療前腦出血量分別為(17.82±3.35)ml、(18.14±3.41)ml，治療后，對(duì)照組與觀察組腦出血量分別為(7.13±1.69)ml、(3.55±1.34)ml，兩組患者治療后出血量均較治療前顯著減少(P<0.05)，組間比較，觀察組治療后出血量顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

2 兩組患者治療后綜合療效比較 治療后觀察組總有效率為95%，顯著高于對(duì)照組總有效率75%(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后綜合療效比較[例(%)]

3 兩組患者神經(jīng)功能比較 治療后，兩組患者GCS及NIH-SS量表評(píng)分均較治療前顯著改善(P<0.05)，組間比較，觀察組治療后GCS及NIH-SS量表評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者神經(jīng)功能比較(分)

4 兩組患者炎癥因子比較 治療后兩組患者IL-6、hs-CRP、TNF-α均較治療前顯著改善(P<0.05)，組間比較，觀察組治療后IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥因子比較

5 兩組患者CD62P、CD42b指標(biāo)比較 治療后，兩組患者CD62P、CD42b指標(biāo)均較前顯著改善(P<0.05)，觀察組在治療后CD62P、CD42b指標(biāo)均較對(duì)照組顯著改善(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者CD62P、CD42b指標(biāo)比較

討 論

據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)[9]顯示，每年全世界腦出血患病人數(shù)占全部新發(fā)腦血管病比例約為10%～15%，亞洲人群發(fā)病率遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家，而在我國(guó)這一比例高達(dá)60～80/(10萬(wàn)人/年)，超過(guò)其他國(guó)家水平，具有高致死率及致殘率[10]?？傮w而言，本病好發(fā)于老年人群，目前在中青年人群中其發(fā)病率也呈逐年升高趨勢(shì)[11]。

現(xiàn)如今，針對(duì)腦出血病因、危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)已開展多次，但仍未完全明確該病病因及發(fā)病機(jī)制。腦血管畸形、動(dòng)脈瘤、血管炎、顱內(nèi)占位、腦梗出血轉(zhuǎn)化以及自體凝血系統(tǒng)紊亂、藥物作用等也會(huì)引起繼發(fā)性腦出血[12]。腦出血后主要的病理機(jī)制包括：腦水腫形成、血腫擴(kuò)大及周圍損傷、凝血酶釋放、炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡[13]。其中，腦水腫可貫穿病程各階段，基礎(chǔ)研究證實(shí)，超早期腦水腫來(lái)自血腫本身。腦出血急性期極易出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，而血腫擴(kuò)大會(huì)加速病情惡化及神經(jīng)功能損傷，對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生直接影響。血腫周圍血流量會(huì)出現(xiàn)不同程度變化導(dǎo)致血流灌注不足。腦出血后凝血酶釋放可加重腦水腫及介導(dǎo)細(xì)胞凋亡及炎性反應(yīng)。腦出血后會(huì)出現(xiàn)不同程度的炎性反應(yīng)，并直接損傷腦細(xì)胞、血腦屏障，加重腦水腫及神經(jīng)元凋亡。IL-6、hs-CRP、TNF-α是重要的炎性因子，表達(dá)水平與腦損傷程度呈正相關(guān)。有研究認(rèn)為腦出血后血小板CD62p及CD42b表達(dá)水平與腦水腫體積有明確相關(guān)性，水腫帶越明顯, CD62p 表達(dá)程度越高, CD42b 表達(dá)越低，這可能是腦出血血腫區(qū)域形成腦水腫的重要病理機(jī)制[14]。

中醫(yī)將腦出血?dú)w于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之“中風(fēng)”范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其中氣血陰陽(yáng)虧虛為本，風(fēng)、火、痰、瘀為標(biāo)[15]。瘀血阻竅是本病重要病機(jī)，瘀血癥候貫穿疾病始終，而瘀血也可與內(nèi)風(fēng)、痰濁并存[16]。氣虛血瘀為中風(fēng)病重要病理基礎(chǔ)，唐容川在《血證論》中言道：“瘀血不去，則出血不止，新血不生”，并提出“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”的重要觀點(diǎn)。氣為血之帥，氣能攝血，氣虛則不能攝血?jiǎng)t血溢于脈外，離經(jīng)之血便是瘀，瘀血阻于髓竅，出現(xiàn)瘀血在腦，因此，益氣活血是治療本病的關(guān)鍵。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，以大補(bǔ)元?dú)庵S芪為君，活血養(yǎng)血之當(dāng)歸為臣，取其補(bǔ)氣行血、化瘀不傷血之效；桃仁、紅花、川芎、赤芍均為活血化瘀之良品；而蟲類藥物地龍行散走串，功能通經(jīng)活絡(luò)，能加強(qiáng)藥力。諸藥同用，共奏益氣活血功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究及臨床觀察證實(shí)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)于缺血腦組織抗損傷能力的提升具有顯著促進(jìn)作用，能夠有效擴(kuò)張腦血管、緩解血管痙攣、加快側(cè)支循環(huán)建立、調(diào)節(jié)局部血流動(dòng)力學(xué)水平、降低血黏度，從而改善循環(huán)障礙，加快血腫吸收，促進(jìn)腦水腫消除。補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠延緩缺氧缺血性腦病發(fā)生及保存患者運(yùn)動(dòng)功能，其機(jī)制可能與補(bǔ)陽(yáng)還五湯能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。此外，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)腦缺血再灌注大鼠模型神經(jīng)元具有保護(hù)作用,可以改善缺血腦組織能量代謝，抑制自由基損傷及興奮性氨基酸毒性，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生及抗神經(jīng)凋亡，增強(qiáng)腦組織的修復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后炎性因子水平及CD62P、CD42b指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠有效調(diào)控腦出血后炎性反應(yīng)及血小板活化，這可能是其改善腦出血癥狀、促進(jìn)腦組織修復(fù)的重要機(jī)制。本次研究意義在于認(rèn)識(shí)到補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療腦出血具有臨床意義，不僅加強(qiáng)了對(duì)腦出血的認(rèn)識(shí)，了解其發(fā)病情況及其危害，為臨床工作者鑒別該病提供了良好的依據(jù)，也為治療提供了更為廣闊的空間和方法。雖然本次研究獲得了一定的成果，但研究的樣本數(shù)相對(duì)較少，檢驗(yàn)觀察指標(biāo)有限，雖然本次結(jié)果顯示出部分差異，能夠說(shuō)明一定的療效和部分信號(hào)通路，但如果能夠擴(kuò)大樣本數(shù)量，觀察更多的檢測(cè)指標(biāo)，更深入的對(duì)比研究，更有說(shuō)服力，這需要我們以后進(jìn)一步的研究。