基于危險(xiǎn)因素評(píng)估妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與驗(yàn)證

姜 英

江蘇省蘇州市吳江區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(蘇州215200)

主題詞 妊娠并發(fā)癥 糖尿病/病因?qū)W 危險(xiǎn)因素 預(yù)測(cè)

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們的生活方式、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大變化。尤其在孕期，不良生活習(xí)慣、飲食方式及錯(cuò)誤的傳統(tǒng)妊娠觀念常常成為各種慢性疾病發(fā)生的誘因。妊娠期糖尿病(GDM)是圍產(chǎn)期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，病因具有多源性，母體健康狀態(tài)、社會(huì)心理等諸多因素參與了GDM的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸[1-2]。因此在不同國(guó)家、不同地區(qū)的報(bào)道中，關(guān)于GDM病因?qū)W的研究結(jié)論并不完全一致[3- 4]。GDM的危害巨大，可導(dǎo)致巨大兒、早產(chǎn)、畸形、胎兒生長(zhǎng)受限等嚴(yán)重后果[5]。若能在孕期對(duì)GDM早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，將孕婦血糖控制在理想范圍內(nèi)，則可顯著降低母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率。2010年，國(guó)際糖尿病和妊娠研究組發(fā)布的專(zhuān)家共識(shí)[6]，刪除了原有GDM診斷中的糖篩標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)也在2011年12月出臺(tái)了相關(guān)行業(yè)準(zhǔn)則，接納了這一新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。OGTT是一項(xiàng)非免費(fèi)非強(qiáng)制性的檢查項(xiàng)目，找到一種高效的預(yù)測(cè)模型，可有效減少GDM的漏診及醫(yī)療資源浪費(fèi)。因此，本研究在探討影響GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上，構(gòu)建一套預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行其初步驗(yàn)證。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 收集2016年10月至2017年5月在吳江區(qū)第一人民醫(yī)院建卡并定期進(jìn)行產(chǎn)檢的孕婦為研究對(duì)象。納入研究：①孕周≤12周;②年齡20～45歲;③溝通順利，能自主回答或填寫(xiě)問(wèn)卷;④單胎妊娠;⑤知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期合并糖尿病病史;②近期服用過(guò)脂代謝干擾藥物，如苯妥英鈉、可的松等;③合并有內(nèi)分泌病史，如甲狀腺功能亢進(jìn)等。最終，579例孕婦被納入研究，平均年齡(29.54±4.15)歲。妊娠期糖尿病的診斷參照人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》中關(guān)于GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。OGTT試驗(yàn)前3d，告知患者正?；顒?dòng)與飲食，保證碳水化合物進(jìn)食≥150g/d。OGTT前1d，晚餐后開(kāi)始禁食，至少8h，期間保持安靜平穩(wěn)狀態(tài)，禁煙禁酒。次日清晨檢查時(shí)，5min內(nèi)口服300ml含75g葡萄糖的糖水，以開(kāi)始飲用糖水時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)，抽取服用前、后1h、2h的靜脈血，檢測(cè)血糖值。采用75gOGTT診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹、服用糖水后1h、2h的參考值分別為5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L，任一時(shí)間點(diǎn)血糖值達(dá)到或超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為妊娠期糖尿病。

2 調(diào)查方法 檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)后，找出GDM相關(guān)危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合本院實(shí)際情況，自行設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷。主要調(diào)查內(nèi)容包括：①基線(xiàn)資料：年齡、身高、文化程度、月收入、工作性質(zhì)、預(yù)產(chǎn)期、聯(lián)系電話(huà);②孕前基礎(chǔ)健康情況：孕前BMI、孕期高血壓、孕早期舒張壓、PCOS、反復(fù)白色念珠菌陰道炎、乙肝病史;③孕前產(chǎn)科相關(guān)指標(biāo)：巨大胎兒史、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)史、GDM史、胎次、產(chǎn)次、月經(jīng)初潮年齡;④其他危險(xiǎn)指標(biāo)：有一級(jí)親屬糖尿病史、高血壓家族史、吸煙史、飲酒史等。

調(diào)查由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的專(zhuān)職調(diào)查員進(jìn)行，集中培訓(xùn)時(shí)間不少于5h，主要內(nèi)容包括調(diào)查前禮貌用語(yǔ)及咨詢(xún)語(yǔ)、統(tǒng)一的調(diào)查研究介紹詞、填表時(shí)注意事項(xiàng)介紹、對(duì)無(wú)法自行填寫(xiě)的孕婦進(jìn)行客觀問(wèn)答記錄等，在護(hù)理部及產(chǎn)科門(mén)診護(hù)士長(zhǎng)的授權(quán)下進(jìn)行調(diào)查。向孕婦發(fā)放問(wèn)卷前，詳細(xì)解釋調(diào)查目的與意義，在取得孕婦同意后，介紹問(wèn)卷內(nèi)容及填寫(xiě)要求。請(qǐng)?jiān)袐D自行填寫(xiě)，對(duì)無(wú)法自行填寫(xiě)的孕婦，由調(diào)查員采用問(wèn)答的形式客觀記錄。一般在15min內(nèi)填寫(xiě)完畢，當(dāng)場(chǎng)收回并核查缺項(xiàng)，及時(shí)修改。統(tǒng)一回收后，剔除不合格問(wèn)卷，對(duì)有效問(wèn)卷統(tǒng)一編號(hào)，數(shù)據(jù)由2人重復(fù)錄入、核查。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。多因素分析采用Logistic回歸模型進(jìn)行。模型預(yù)測(cè)效能檢驗(yàn)采用受試者工作曲線(xiàn)特征進(jìn)行分析。P<0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組孕婦的基線(xiàn)資料比較 579例孕婦，排除信息缺失46例，最終收回有效問(wèn)卷533例，有效回收率為92.1%。其中79例合并GDM，發(fā)生率為14.8%。根據(jù)是否合并GDM，分為GDM組和非GDM組。兩組孕婦的基線(xiàn)資料，包括年齡、身高、文化程度、月收入、工作性質(zhì)等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2 影響GDM發(fā)生的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，孕前BMI、合并PCOS、一級(jí)親屬糖尿病史、GDM史、早期空腹血糖、胎次、產(chǎn)次是影響孕婦發(fā)生GDM的危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但孕期高血壓、孕早期舒張壓、反復(fù)白色念珠菌陰道炎、乙肝、高血壓家族史、巨大胎兒史、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)史、吸煙史、飲酒史對(duì)GDM的發(fā)生無(wú)明顯影響(P>0.05)，見(jiàn)表2。

3 影響GDM發(fā)生的多因素分析 將單因素分析中有意義的指標(biāo)全部納入多因素模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕前BMI偏重(OR=1.439，P=0.022)、合并PCOS(OR=1.389，P=0.010)、一級(jí)親屬糖尿病史(OR=1.810，P=0.014)、GDM史(OR=18.047，P=0.000)、早期空腹血糖(OR=3.161，P=0.000)是影響GDM發(fā)生的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，孕前BMI偏輕(OR=0.736，P=0.036)是明顯的保護(hù)性因素，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組孕婦的基線(xiàn)資料比較

4 構(gòu)建GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸模型 根據(jù)logistic回歸結(jié)果，可得方程：Y=-4.926-0.311X1+0.363X2+0.327X3+0.509X4+2.899X5+1.322X6(X1：孕前BMI偏輕；X2：孕前BMI偏重；X3：合并PCOS；X4：一級(jí)親屬有糖尿病史；X5：合并GDM史；X6：早期空腹血糖)。

5 GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià) 將患者數(shù)據(jù)帶入已構(gòu)建的模型方程，利用ROC曲線(xiàn)檢驗(yàn)該模型預(yù)測(cè)效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ROC曲線(xiàn)下面積為0.731，靈敏度為0.74，特異度為0.62，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，χ2值=1.526，P=0.93。模型擬合效度好，預(yù)測(cè)價(jià)值高(圖1)。

圖1 GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能的ROC曲線(xiàn)

指標(biāo)GDM組(n=79)非GDM組(n=454)χ2值P值孕前BMI(例)57.9430.000<18.524918.5～23.92429424～27.93776≥271635孕期高血壓(例)0.2360.627有41249無(wú)38205孕早期舒張壓(例)2.5050.113≥80mmHg39181<80mmHg40273PCOS(例)11.1140.001有2781無(wú)52373反復(fù)白色念珠菌陰道炎(例)0.1260.723有419無(wú)75435乙肝病史(例)0.8820.348有1052無(wú)69402一級(jí)親屬糖尿病史(例)9.0020.003有37135無(wú)42319高血壓家族史(例)0.1950.659有32196無(wú)47258巨大胎兒史(例)0.1780.673有734無(wú)72420剖宮產(chǎn)(例)0.5320.466有24120無(wú)55334早產(chǎn)史(例)2.0190.155有931無(wú)70423GDM史(例)6.2820.012有1335無(wú)66419吸煙史(例)0.2810.596有29181無(wú)50273飲酒史(例)1.8480.174有20150無(wú)59304早期空腹血糖(mmol/L)7.9±1.44.9±1.615.6520.000胎次(次)2.79±0.481.98±0.3617.4850.000產(chǎn)次(次)2.04±0.241.32±0.3020.2290.000月經(jīng)初潮年齡(歲)13.4±1.613.6±1.4-1.1460.252

表3 影響GDM發(fā)生的多因素分析

討 論

受人種、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、生活習(xí)慣、診斷標(biāo)準(zhǔn)差異等諸多因素的影響，國(guó)內(nèi)外關(guān)于GDM發(fā)生率的報(bào)道從1%～25%不等[7-8]。在我國(guó)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，大多數(shù)地區(qū)孕婦的定期產(chǎn)檢意識(shí)強(qiáng)，GDM等孕期并發(fā)癥的檢出率大為提高。作為一種全身性疾病，GDM可促進(jìn)孕婦發(fā)生妊娠期高血壓、感染、羊水過(guò)多、難產(chǎn)、死胎及一系列遠(yuǎn)期并發(fā)癥，還可導(dǎo)致新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖等，對(duì)母體及胎兒均會(huì)造成嚴(yán)重的不良影響[9]。在本次調(diào)查的533例孕婦中，79例合并GDM，發(fā)生率約為14.8%，與國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道的發(fā)生率接近[10]。這表明，GDM在我國(guó)仍是一種高發(fā)生率的孕期并發(fā)癥，對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)盡早干預(yù)。

GDM的危險(xiǎn)因素來(lái)源多樣，本研究發(fā)現(xiàn)，孕前BMI、合并PCOS、一級(jí)親屬糖尿病史、GDM史、早期空腹血糖、胎次、產(chǎn)次是影響孕婦GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素。這與Anand[11]，Huvinen 等[12]的研究結(jié)論較為一致。李曉紅等[13]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖GDM孕婦的胰島素水平顯著高于非肥胖對(duì)照組 [(24.1±7.6I)U/ml 與 (10.2±8.2I)U/ml]。與消瘦者相比，肥胖人群的脂肪細(xì)胞密度高，單位體積內(nèi)的胰島素受體較少，胰島素敏感性就相對(duì)較低，導(dǎo)致脂肪進(jìn)一步堆積，形成惡性循環(huán)，在孕期表現(xiàn)為不適宜的體重增長(zhǎng)。曾凡華等按孕前BMI標(biāo)準(zhǔn)，將孕婦分為體重過(guò)低、正常、超重以及肥胖四組，研究后發(fā)現(xiàn)，四組孕婦最適宜的體重增長(zhǎng)范圍分別為14～22kg、10～18kg、10～14kg、6～10kg,過(guò)快的體重增長(zhǎng),易造成不良妊娠結(jié)局。 許多研究也確認(rèn)了多次孕產(chǎn)史對(duì)GDM發(fā)生的促進(jìn)作用，可能的原因包括：①有多次孕產(chǎn)史的產(chǎn)婦，往往年齡偏大，體內(nèi)雌激素水平相對(duì)較低且不穩(wěn)定，對(duì)GDM發(fā)生的保護(hù)作用減弱;②多次妊娠易造成母體發(fā)生滯留型肥胖，BMI升高。糖尿病的遺傳傾向十分明顯，隨著高通量基因分型、基因組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的GDM易感基因及SNP被發(fā)現(xiàn)，如CDKAL1 基因、MTNR1B基因、IGF2BP2基因等。父系或母系的糖尿病病史可通過(guò)遺傳效應(yīng)與基因作用相互交聯(lián)，進(jìn)而使孕期胰島素抵抗易感性升高。

目前關(guān)于GDM危險(xiǎn)因素的研究很多，但很少有關(guān)于構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究，因此，在實(shí)際臨床中實(shí)用價(jià)值不大。同時(shí)，國(guó)際糖尿病和妊娠研究組在2010年更新了GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但新標(biāo)準(zhǔn)中未納入中國(guó)孕婦的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此，如何在新標(biāo)準(zhǔn)下對(duì)國(guó)內(nèi)GDM高危孕婦進(jìn)行有效管理值得進(jìn)一步研究。Logistic回歸與決策樹(shù)是兩種最常用的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，GDM的發(fā)生受多變量共同影響，因此，對(duì)整體把握性更強(qiáng)的Logistic回歸模型在相關(guān)研究中更具優(yōu)勢(shì)。在本研究中，我們?cè)诙嘁蛩豯ogistic回歸的基礎(chǔ)上，得到方程：Y=-4.926-0.311X1+0.363X2+0.327X3+0.509X4+2.899X5+1.322X6(X1：孕前BMI偏輕；X2：孕前BMI偏重；X3：合并PCOS；X4：一級(jí)親屬有糖尿病史；X5：合并GDM史；X6：早期空腹血糖)。一些西方學(xué)者對(duì)相關(guān)預(yù)測(cè)模型也有報(bào)道，但由于社會(huì)結(jié)構(gòu)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展等諸多因素的差異，許多研究中納入了種族、人種、移民情況等人口學(xué)因素，并不適用于我國(guó)實(shí)際。Savona等[14]報(bào)道稱(chēng)，種族、體力勞動(dòng)者、GDM史、孕前BMI等因素是影響GDM發(fā)生的主要危險(xiǎn)因子，ROC曲線(xiàn)驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，靈敏度與特異度分別為75.0%、57.8%。對(duì)研究得出的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，ROC曲線(xiàn)下面積為0.731，靈敏度為0.74，特異度為0.62，與國(guó)外預(yù)測(cè)模型的效能相近。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，多種危險(xiǎn)因素共同參與了GDM的發(fā)生過(guò)程，構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型有較好的評(píng)估效能，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究為單中心研究，納入的臨床病理因素有限，未來(lái)在多中心聯(lián)合、增加樣本量、的基礎(chǔ)上，納入更多的危險(xiǎn)因素，或能為此類(lèi)研究提供更具說(shuō)服力的證據(jù)。