卵巢癌術(shù)前新輔助化療療效及對(duì)組織CA-125、CD146、SP70的表達(dá)影響*

姬榮偉,劉秋霞,田亞寧,楊 昕,吳曉玲

1.西電集團(tuán)醫(yī)院病理科(西安 710077),2. 西電集團(tuán)醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安 710077),3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科(咸陽(yáng) 712000),4.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安 710004)

主題詞 卵巢腫瘤/治療 化學(xué)療法,輔助 癌胚抗原/分析 抗原CD146/分析 @SP70

目前，根據(jù)臨床流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)分析，卵巢癌的發(fā)病率持續(xù)上升，已成為威脅女性健康安全最重要的惡性腫瘤之一[1]。卵巢癌的典型臨床癥狀為腹脹、腹部腫塊、腹腔積液及其他消化道癥狀，伴有壓迫癥狀或腹痛、不規(guī)則陰道出血等。卵巢癌的主要治療原則以手術(shù)為主，輔以化療、放療、免疫治療、分子靶向治療[2]等。發(fā)病后雖經(jīng)規(guī)范治療，但仍存在較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率[2]。因此，對(duì)于經(jīng)評(píng)估無(wú)法達(dá)到滿意手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期患者，在獲得明確的組織學(xué)診斷后可先行新輔助化療后再進(jìn)行中間型手術(shù)，使患者術(shù)前獲得滿意的腫瘤病灶大小，有助于提高手術(shù)效果[3]。本研究主要探討術(shù)前新輔助化療對(duì)卵巢癌患者的療效、腫瘤組織中CA-125、CD146、SP70表達(dá)水平，以及術(shù)前新輔助化療對(duì)組織中CA-125、CD146、SP70表達(dá)的影響。

資料與方法

1 一般資料 收集2016年1月至2018年月2月于我院婦產(chǎn)科確診為卵巢癌患者，準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)：符合中晚期卵巢癌，無(wú)其他腫瘤病史，預(yù)計(jì)其生存期大于1年，并且知情同意。將60例隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組各30例。試驗(yàn)組年齡40～71歲，平均年齡(53.1±11.7)歲，左側(cè)14例，右側(cè)16例；對(duì)照組年齡40～70歲，平均年齡(53.8±11.2)歲，左側(cè)17例，右側(cè)13例。兩組患者的年齡、部位等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有在卵巢其它良性疾病，可對(duì)待檢測(cè)的組織CA-125、CD146、SP70水平指標(biāo)產(chǎn)生嚴(yán)重干擾；②經(jīng)評(píng)估患者手術(shù)完整切除惡性腫瘤的可能性小，容易造成腫瘤殘余；③患者的肝腎功能、心功能等指標(biāo)不適宜手術(shù)治療。

2 研究方法 完善兩組患者盆腔彩超、CT、心肺及肝腎功能等檢查。試驗(yàn)組患者給予術(shù)前新輔助化療3個(gè)療程，化療方案采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TC 3周療)方案；其中：紫杉醇(國(guó)藥準(zhǔn)字H20093393) 0.5g，175 mg/m2，d1；卡鉑AUC5～6 (5ml∶10mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041318)，化療周期為21d。后行卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，對(duì)其雙側(cè)附件、全子宮、大網(wǎng)膜及闌尾行手術(shù)切除，清掃盆腔淋巴結(jié)，如患者存在盆腹腔肉眼可見(jiàn)種植性病灶，原則上全部切除。術(shù)后補(bǔ)充化療3個(gè)療程，方案及用量同上。對(duì)照組患者行卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，手術(shù)范圍同上。術(shù)后給予化療6個(gè)療程，方案及用量同上。兩組患者手術(shù)后，腫瘤組織送檢病理科，由資深病理醫(yī)師選取組織樣本，常規(guī)石蠟切片診斷后，應(yīng)用SP免疫組化方法，檢測(cè)CA-125、CD146和SP70在卵巢腫瘤組織中的表達(dá)。所有標(biāo)本經(jīng)過(guò)4%多聚甲醛液固定、行石蠟包埋，由國(guó)產(chǎn)徠卡切片機(jī)(M390006)切片。切片后依次烘烤、脫蠟、梯度酒精、抗原修復(fù)、H2O2封閉，后行一抗4°過(guò)夜、二抗及DAB顯色。所用的試劑盒為國(guó)產(chǎn)邁新即用型快速免疫組化檢測(cè)試劑盒(KIT-5002)。陰性對(duì)照由5%羊血清代替一抗。

3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者于手術(shù)后半年進(jìn)行治療療效評(píng)估，包括了治療有效率、不良治療預(yù)后結(jié)局及生存質(zhì)量評(píng)分。治療有效率包括了顯效、緩解及無(wú)效，顯效：患者治療后臨床癥狀完全消失，無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后結(jié)局，預(yù)后生存質(zhì)量良好；緩解：患者治療后癌癥所致臨床癥狀得到有效控制，無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后結(jié)局，部分患者存在術(shù)后感染、出血等不良結(jié)局，預(yù)后生存質(zhì)量一般；無(wú)效：患者治療后癌癥所致臨床癥狀未得到有效控制，甚至加重，并伴有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡等不良預(yù)后結(jié)局，預(yù)后生存質(zhì)量不佳。不良治療預(yù)后結(jié)局包括復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、感染、出血等。患者生存質(zhì)量的評(píng)價(jià)選用問(wèn)卷調(diào)查方式進(jìn)行評(píng)分，調(diào)查內(nèi)容包括生理、心理、社會(huì)關(guān)系與環(huán)境，評(píng)分為0～100分，得分高者其生存質(zhì)量好[4-5]。

患者腫瘤組織中CA-125、CD146、SP70的表達(dá)，結(jié)果采用光學(xué)顯微鏡下雙盲法計(jì)數(shù)，根據(jù)腫瘤細(xì)胞的染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)進(jìn)行評(píng)分：①染色強(qiáng)度評(píng)分：無(wú)色記0分，淺黃色記1分，黃色記2分，棕褐色記3分。②陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)：無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)：0分，陽(yáng)性細(xì)胞比例1%～25%：1分，陽(yáng)性細(xì)胞比例26%～50%：2分，陽(yáng)性細(xì)胞比例51%～76%：3分，陽(yáng)性細(xì)胞比例76%～100%：4分[6]，綜合計(jì)數(shù)為兩項(xiàng)評(píng)分之和。

結(jié) 果

1 臨床療效比較 由表1可以看出，試驗(yàn)組的治療有效率為90.00%，而對(duì)照組有效率僅76.66%，試驗(yàn)組的治療有效率明顯高于其對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由表2可以看出，試驗(yàn)組的不良治療預(yù)后結(jié)局的發(fā)生率為10.00%，而對(duì)照組高達(dá)23.33%，試驗(yàn)組不良預(yù)后結(jié)局的發(fā)生率明顯低于其對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由表3可知，試驗(yàn)組的軀體功能、情緒功能、角色功能、認(rèn)知功能及社會(huì)功能等生活質(zhì)量指標(biāo)及總評(píng)價(jià)均高于其對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 患者治療有效率比較[例(%)]

表2 患者不良治療預(yù)后結(jié)局比較[例(%)]

表3 患者隨訪期生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)(分)

2 兩組組織中CA-125、CD146和SP70的表達(dá)比較 由表4可知，試驗(yàn)組患者組織中CA-125、CD146和SP70表達(dá)程度明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 患者組織中CA125、CD146和SP70的表達(dá)程度比較

討 論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病早期的臨床特點(diǎn)并不明顯，大多數(shù)患者難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行規(guī)范的治療，多數(shù)患者于臨床就診時(shí)已經(jīng)處于中晚期。單純手術(shù)治療難以有效根治卵巢上皮性癌，存在較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。目前臨床的治療方案多為進(jìn)行手術(shù)切除后輔以化療或放療。2018年美國(guó)NCCN卵巢癌指南指出，對(duì)中晚期卵巢癌患者主張腫瘤減滅術(shù)，術(shù)后輔于化療，但是經(jīng)此治療方式的作用十分有限，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期效果不夠顯著[7-8]。為此，近年來(lái)提出術(shù)前新輔助化療方案，以期達(dá)到破壞腫瘤血管，同時(shí)縮小腫瘤體積，從而為手術(shù)腫瘤的切除提供最良好的條件[3]。

本研究試驗(yàn)組于術(shù)前行新輔助化療方案，方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑，是上皮性卵巢癌的一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案和首選方案，同時(shí)也作為術(shù)后化療方案。紫杉醇是新型的抗微管藥物,該藥物可以通過(guò)促進(jìn)微管蛋白的聚合而抑制解聚,維持微管蛋白的穩(wěn)定,有效抑制細(xì)胞的有絲分裂?？ㄣK是第二代鉑類復(fù)合物，由于其抗腫瘤活性較強(qiáng)，消化道反應(yīng)及腎毒性較低，因而得到廣泛應(yīng)用[9]。它能與DNA結(jié)合形成交叉鍵，進(jìn)而破壞DNA的功能，使其不能夠再行復(fù)制合成，對(duì)各期的腫瘤細(xì)胞均有較好的殺傷作用，為一種細(xì)胞周期非特異性藥物。本實(shí)驗(yàn)的治療發(fā)現(xiàn)行術(shù)前新輔助化療的試驗(yàn)組療效與生存質(zhì)量均明顯優(yōu)于其對(duì)照組，而不良治療預(yù)后結(jié)局低于對(duì)照組，充分肯定了術(shù)前行新輔助化療治療的優(yōu)越性。

CA-125作為卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)記分子臨床應(yīng)用已經(jīng)非常成熟[10]，CA-125不僅可以較好的顯示腫瘤的發(fā)生來(lái)源，還可以提示疾病的進(jìn)展情況，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床診斷中。SP70及CD146是近年來(lái)在卵巢腫瘤中發(fā)現(xiàn)的熱點(diǎn)分子。SP70即單克隆抗體NJ001識(shí)別的特異性抗原，最先研究發(fā)現(xiàn)主要見(jiàn)于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中，且于其臨床病理學(xué)特征和其預(yù)后密切相關(guān)，近年來(lái)，研究一致認(rèn)為在卵巢上皮性癌中SP70表達(dá)與其TNM分期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)也均密切相關(guān)。在低分化、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的卵巢上皮性癌患者中，SP70的組織表達(dá)水平明顯較高[11]。細(xì)胞黏附分子CD146屬于免疫球蛋白超家族成員，多見(jiàn)于黑色素瘤、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌等，臨床研究發(fā)現(xiàn)CD146通過(guò)參與腫瘤細(xì)胞間或腫瘤-血管內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附，從而介導(dǎo)腫瘤的生長(zhǎng)與血行轉(zhuǎn)移，所以又將其視為腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志分子[12]。針對(duì)卵巢癌的研究發(fā)現(xiàn)，CD146的高表達(dá)與卵巢上皮性癌及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)，故也成為上述疾病診斷、術(shù)后隨診和靶向治療的潛在分子[13]。本研究同樣顯示，SP70、CD146作為卵巢癌術(shù)后的標(biāo)志物表達(dá)穩(wěn)定，結(jié)果與CA-125一致，可以作為卵巢癌療效評(píng)估的有效標(biāo)志物，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)卵巢癌術(shù)后病情監(jiān)測(cè)具有重要提示作用，有望應(yīng)用于卵巢癌的后期臨床隨訪中。

綜上所述，本研究中經(jīng)過(guò)術(shù)前新輔助化療的試驗(yàn)組患者，CA-125、SP70、CD146的表達(dá)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，同時(shí)療效結(jié)果亦表明試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，可以推測(cè)經(jīng)過(guò)術(shù)前新輔助化療，可以有效改變腫瘤細(xì)胞間的粘附，阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及血行轉(zhuǎn)移，有效的控制疾病進(jìn)展，從而能夠取得更好的臨床效果。CA-125、SP70、CD146作為卵巢癌術(shù)后的標(biāo)志物表達(dá)穩(wěn)定，聯(lián)合應(yīng)用可以作為卵巢癌患者療效評(píng)估以及病情監(jiān)測(cè)的有效標(biāo)志物，值得臨床應(yīng)用和推廣。