基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)治療膿毒癥胃腸功能障礙方劑組方規(guī)律分析*

李國臣 孔 立 張飛虎 郝 浩 田正云

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011）

膿毒癥是由感染引起的失調(diào)的宿主反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致器官功能障礙［1］。膿毒癥致死率較高，一方面是由于感染，另一方面炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的多臟器功能衰竭是導(dǎo)致膿毒癥高死亡率的一個(gè)重要原因?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥最常累及腸道，腸道的受累可加劇全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），誘發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）危及患者生命［2-4］。因此防止胃腸功能損害，保護(hù)腸黏膜屏障功能，在預(yù)防膿毒癥發(fā)生、降低膿毒癥死亡率中有重要意義。目前就膿毒癥胃腸功能障礙的治療而言，西醫(yī)治療膿毒癥主要圍繞發(fā)病機(jī)制給予早期的抗感染，液體復(fù)蘇，機(jī)械通氣，營養(yǎng)支持，抑酸，皮質(zhì)醇激素，免疫調(diào)節(jié)，對(duì)癥處理等［5］。但效果并不理想，據(jù)2005年全國11省37家三級(jí)甲等醫(yī)院關(guān)于1 087例MODS患者的病歷資料分析結(jié)果顯示［6］，即使在危重病監(jiān)測(cè)和臟器功能支持技術(shù)及基礎(chǔ)常規(guī)治療 （早期積極地抗感染、液體復(fù)蘇等）的前提下，胃腸功能損傷的發(fā)生率為78.8%，病死率達(dá)到了61.7%。其中入住ICU患者的28 d病死率為58.9%。目前細(xì)菌廣泛耐藥，多重耐藥越來越常見，西醫(yī)抗生素治療愈加困難。諸多醫(yī)家結(jié)合膿毒癥中西醫(yī)現(xiàn)代化的機(jī)制研究，提出從中醫(yī)脾胃學(xué)說論治膿毒癥胃腸功能障礙，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中藥辨證治療，取得了巨大的療效。為探索中藥治療膿毒癥胃腸功能障礙的組方規(guī)律，筆者應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，收集近年來文獻(xiàn)報(bào)道中治療膿毒癥胃腸功能障礙的方劑，對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為臨床治療膿毒癥胃腸功能障礙及新藥開發(fā)提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 以 “膿毒癥胃腸功能障礙”“膿毒癥”“胃腸功能障礙”為主題詞和可組配的副主題詞“中醫(yī)藥治療”“中醫(yī)治療”“中藥治療”為檢索詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 （CNKI，1990年1月至2015年12月）、萬方數(shù)據(jù) （WANFANG DATE，1990年至2015年）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 （VIP，1989年至2015年）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM，1990年至2015年），在全部文獻(xiàn)范圍內(nèi)進(jìn)行模糊檢索，以獲取所需的文獻(xiàn)資料，共搜集到膿毒癥胃腸功能障礙相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道441篇。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），采用單盲或雙盲，不限語種。膿毒癥符合2001年、2008年、2012年國際會(huì)議或中國指南、專家共識(shí)所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7-12］，胃腸功能障礙和評(píng)分符合1995年廬山會(huì)議、2004年MODS診斷標(biāo)準(zhǔn)及病情嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)草案的診斷標(biāo)準(zhǔn)及ESICM提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［13-15］?；颊叩哪挲g、性別、種族以及疾病嚴(yán)重程度不限。排除惡性腫瘤、艾滋病感染、結(jié)締組織疾病、腦死亡、治療＜72 h死亡或出院患者。有明確的方名、方藥及用量記載；治療效果有效；論述真實(shí)、可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：無對(duì)照的試驗(yàn)報(bào)告；對(duì)照組為非西醫(yī)西藥治療的其他臨床試驗(yàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床療效；研究重復(fù)出現(xiàn)相同方劑的文獻(xiàn)。通過篩選，收集到符合研究標(biāo)準(zhǔn)的治療膿毒癥胃腸功能障礙臨床研究文獻(xiàn)43篇，整理得到46首方劑。中藥名稱的規(guī)范：參考《中國醫(yī)典》，對(duì)文獻(xiàn)里的中藥名稱統(tǒng)一規(guī)范。

1.3 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件為中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所與中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所聯(lián)合開發(fā)，由中國中醫(yī)研究院提供。

1.4 方劑的錄入及數(shù)據(jù)分析 選擇中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中的平臺(tái)管理系統(tǒng)，進(jìn)入“方劑管理”模塊，將整理得到的方劑中中藥、劑量逐一錄入并保存。進(jìn)入數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，對(duì)錄入的方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律及新藥分析［16］。

表1 方劑中使用頻次大于10的藥物

2 結(jié) 果

2.1 用藥物頻次分析 見表1。系統(tǒng)提取出治療膿毒癥胃腸功能障礙的46首方劑通過“頻次統(tǒng)計(jì)”，得到治療膿毒癥胃腸功能障礙藥物頻次從高到低的排序。使用頻次＞10的藥物有10味。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析 見圖1。應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設(shè)置為“8”，得到頻次＞7的藥對(duì)有17對(duì)，見表2。藥物之間關(guān)聯(lián)的“網(wǎng)絡(luò)化展示”。

表2 方劑中使用頻次大于7的藥對(duì)

圖1 組方規(guī)律

2.3 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 根據(jù)本次治療膿毒癥胃腸功能障礙方劑數(shù)量、結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，選擇相關(guān)系數(shù)（correlation）為 8，懲罰系數(shù)（penalty）為 2，進(jìn)行聚類分析，得到治療膿毒癥胃腸功能障礙方劑中中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，并將關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.03以上的19個(gè)藥對(duì)進(jìn)行列表，見表3。

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 以改進(jìn)的互信息法分析，結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥核心組合，共計(jì)10個(gè)，見表4。

2.5 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 基于熵層次聚類，核心組合進(jìn)一步組合，形成治療膿毒癥胃腸功能障礙的新處方，見表5。

3 討 論

伴隨重癥醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，胃腸道在膿毒癥中的作用越來越受到重視，被認(rèn)為是SIRS的始動(dòng)因素，亦是膿毒癥和MODS的樞紐器官。目前，西醫(yī)對(duì)膿毒癥的研究已進(jìn)入到分子生物學(xué)水平，但臨床療效卻不盡人意，而中醫(yī)藥因其較好的療效且副作用少，在該領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸被外界接受。因此，發(fā)揮中醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)，探討該病的中醫(yī)機(jī)理，具有重要意義。現(xiàn)以“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件為工具，分析治療膿毒癥胃腸功能障礙的46首方劑的用藥規(guī)律，得到藥物頻次、核心組合、新方。分析藥頻可見，大黃、枳實(shí)、芒硝、厚樸、人參、白術(shù)、陳皮、黃連為治療膿毒癥胃腸功能障礙的核心藥物；藥類以通腑瀉濁藥與補(bǔ)虛藥為多見，補(bǔ)虛藥以補(bǔ)氣藥為主；藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、甘、辛居多；藥物主歸脾、胃、大腸經(jīng)，其次為肺經(jīng)。藥對(duì)頻次中，通腑瀉濁與健脾益氣藥對(duì)為多，如大黃、芒硝；大黃、枳實(shí)；大黃、厚樸；大黃、黃芩和炒白術(shù)、甘草；炒白術(shù)、茯苓；茯苓、陳皮；茯苓、炒白術(shù)、甘草。化痰降氣藥對(duì)頻次也較高，如清半夏、黃連；清半夏、茯苓；清半夏、枳實(shí)。新方類聚藥物組合中，亦以通腑瀉濁與益氣健脾為基礎(chǔ)，類似經(jīng)方如大承氣湯、半夏瀉心湯、四君子湯、六君子湯?？梢娡ǜ瓰a濁和健脾益氣在膿毒癥胃腸功能障礙治療中極為重要，應(yīng)為基本治法。

表3 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療膿毒癥胃腸功能障礙的核心

表5 基于熵層次聚類的治療膿毒癥胃腸功能障礙新處方

胃腸功能障礙可歸屬于中醫(yī)學(xué)的 “痞滿”“腹脹”“腸結(jié)”等范疇。胃腸為多氣多血之臟，若病情惡化，還會(huì)因熱邪耗傷血絡(luò)而見出血癥狀，如嘔吐咖啡色物，則屬“血證”范疇。 危重患者胃腸功能障礙的主要病位在脾胃，但與大腸、小腸、肝臟、腎臟關(guān)系亦十分密切。脾胃為“后天之本”，是消化吸收飲食水谷并散布精微物質(zhì)的主要部位?！镀⑽刚摗吩弧拔笧樗戎?，飲食入胃，而先輸脾歸肺……以養(yǎng)周身”。全身臟腑功能的正常運(yùn)行皆以脾胃化生的水谷精微為物質(zhì)基礎(chǔ)，脾胃功能受損，不能化生精微以養(yǎng)五臟，五臟失其濡養(yǎng)，不能進(jìn)行正常的功能活動(dòng)，久則臟腑衰敗。這也與胃腸功能障礙是膿毒癥和MODS的樞紐器官的觀點(diǎn)相吻合。脾胃位于人體中焦，脾氣主升，胃氣主降，一升一降，相互協(xié)調(diào)配合，使飲食的消化吸收得以正常有效地進(jìn)行，故氣機(jī)的正常升降出入對(duì)其功能的正常進(jìn)行起到重要的作用，因此危重患者胃腸功能障礙的基本病機(jī)當(dāng)為中焦氣機(jī)逆亂。治療上當(dāng)調(diào)暢氣機(jī)，升清降濁，兼顧護(hù)胃氣。脾屬五臟，五臟當(dāng)滿而不能實(shí)，且脾主升清，故當(dāng)運(yùn)用益氣健脾類中藥，以健脾益氣，升舉清氣為法。胃腸歸于六腑，六腑實(shí)而不能滿，且六腑以降為順，腑氣通則清陽自升，濁陰自降，故應(yīng)用通腑瀉濁類中藥，以降胃氣。藥物分析中使用量遠(yuǎn)高于其余諸藥的大黃，即為通腑泄?jié)帷⑼脐愔滦碌拇硭幬?。然同時(shí)要顧護(hù)胃氣，“胃氣”一詞，最早見于《內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·五味》中亦指出“五臟六腑皆察氣于胃”，仲景之《傷寒論》也十分重視脾胃在人體發(fā)病和辨證論治中的作用，其中無論外感還是內(nèi)傷、治未病還是治已病、遣方用藥還是煎服調(diào)護(hù)、補(bǔ)益還是攻邪，處處體現(xiàn)顧護(hù)胃氣的思想。在治療危重患者時(shí)更應(yīng)時(shí)刻顧護(hù)胃氣，此即留一分胃氣，便留一分生機(jī)。

本次分析提取的治療膿毒癥胃腸功能障礙藥對(duì)組合及新處方組成簡(jiǎn)練，實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的可視化，為臨床和基礎(chǔ)研究提供新思路，其臨床價(jià)值尚且需要臨床療效的評(píng)判。