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    伊馬替尼的機理及合成

    2018-11-29 05:52:20王忠霞
    山東化工 2018年21期
    關鍵詞:水合肼伊馬替尼中間體

    陶 溪,王忠霞,王 偉

    (鹽城工學院 化學化工學院,江蘇 鹽城 224051)

    伊馬替尼,4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。伊馬替尼作為治療癌癥的一個里程碑,它是酪氨酸激酶的抑制劑,用于治療慢性粒細胞白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)。 其化學結構如圖1所示。該產(chǎn)品有兩種狀態(tài):α-多態(tài),mp.48.5~52℃;β-多態(tài)性,mp.216~217℃。當pH值=7.4時 其呈現(xiàn)為親油性的。

    圖1 伊馬替尼堿的化學結構和編號Fig.1 Chemical structure and numbering of imatinib base

    1 藥物作用機理

    伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑。伊馬替尼的發(fā)現(xiàn)來源于蛋白激酶C(ProteinK,PKC)抑制劑的研究,在篩選苯丙胺類嘧啶類化合物(PAP)時發(fā)現(xiàn)對PKC有較好的抑制活性。根據(jù)元素結構位置、化學鍵伸縮振動、所形成的空間位阻和構象慢慢演變進化到一個最優(yōu)狀態(tài),如圖2所示。

    蛋白質(zhì)的磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基上,也可發(fā)生在天冬氨酸或組氨酸殘基中。磷酸化的殘基不僅可以調(diào)節(jié)酶活性,還可以產(chǎn)生蛋白質(zhì)特異性吸附位點,因此近年來蛋白激酶,特別是蛋白酪氨酸激酶成為藥物的靶標。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示,超過50%的基因和基因產(chǎn)物具有癌基因蛋白酪氨酸激酶活性,這將導致細胞增殖調(diào)節(jié)障礙的異常表達,從而導致腫瘤發(fā)生。此外,酪氨酸激酶的異常表達也與腫瘤的生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥性密切相關。

    圖2 伊馬替尼的進化演變Fig.2 Historical evolution of Imatinib

    反合成分析需要我們確定特定化學鍵的形成,然后倒退分解。酰胺鍵連接兩個主要的大合成子。而大合成子又由胍基、吡啶環(huán)、吡嗪加氫等小合成子組成。

    圖3 伊馬替尼的合成子Fig.3 Synthons of Imatinib

    2 合成路徑

    2.1 收斂法,逐次近似法

    根據(jù)反向合成分析,一般認為主要中間體為N-(2-甲基-5-硝基苯基)- 4 -(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和4 - [(4-甲基-1-哌嗪基)- 甲基]苯甲酰氯。因此,我們將一個靶分子分解成兩個分離的子靶分子。對于每一種中間體,我們都可以再細分到原料反應物。然后,本文從起始材料進行合成。以下反應的每個步驟產(chǎn)率均超過82.0%。

    圖4 伊馬替尼的中間體Fig.4 Intermediates

    2.1.1 中間體1的合成

    Step1:首先發(fā)生格式反應,在酸性條件下,3-氰基吡啶與甲基溴化鎂反應。然后經(jīng)過一系列反應形成N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)。最后,進行胍環(huán)化反應,即胍類化合物的共振結構經(jīng)過親核過程,最終形成嘧啶環(huán)。

    Step2:對硝基甲苯在溴和鐵的作用下,發(fā)生芳環(huán)反應。由于間位基團(-NO2)和對位組(-CH3)的存在,發(fā)生了取代反應,生成了2-溴硝基甲苯。再進行“Ullmann型”反應,即與Cu發(fā)生氧化加成反應。

    Step3:上述兩步反應的產(chǎn)物作為反應物進行反應,該反應可能涉及形成一個有機化合物(RCuX),它與其他芳基反應物發(fā)生親核芳香取代反應,也可能存在替代機制如σ鍵的易位。其最佳反應條件為:CuI為催化劑,N,N'-二甲基乙二胺為配體,KI為促進劑,K2CO3為堿,在100℃的二氧六環(huán)中反應20 h。

    Step4:硝基的還原,在水合肼,三氯化鐵,甲醇的作用下將硝基還原成胺基。水合肼的還原作用比硼氫化鈉強,條件卻很溫和。硼氫化鈉通常由醛和酮處理。實際上,SnCl2和HCl更適合于還原硝基芳香化合物。水合肼和FeCl3可以還原任何形式的芳香硝基,如硝基苯,亞硝基苯,N-羥基苯胺等。

    2.1.2 中間體2的合成

    4-羥甲基苯甲酸在氧化亞砜,二氯甲烷的作用下羥基被取代為氯,稱為氯取代反應在經(jīng)過酰化和取代反應,得到中間體2。由于對位甲基的作用,很容易發(fā)生反應,它向氨基提供電子。

    2.2 其他方法

    還有其他一些方法,例如“捕獲反應釋放法”和微波輔助固相合成法。它的共同特點是借助于一固定相。同時,快速,高產(chǎn)和方便是它們的優(yōu)勢。

    3 結論

    總之,盡管許多文獻報道了合成伊馬替尼合成途徑和方法,但通常認為一種簡便的合成方法是最重要的方法。 成熟的合成路徑與方法已經(jīng)被嘗試,并且許多有用的經(jīng)驗已經(jīng)投入到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)中。 這種方法的關鍵是中間體1和2的合成。在此,不對稱合成有著基礎性的作用,開發(fā)低毒性原料也將繼續(xù)成為熱點。 此外,其他合成方法提供了不同的選擇。幸運的是,推測了一些假設和推論。

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