林麗珠中醫(yī)維持治療鼻咽癌用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘分析

李菁， 張弛， 魯可， 胡磊顥， 李佳殷（指導：林麗珠）

（1.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，湖南長沙 410007；2.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東廣州 510405）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種由理化因素、EB病毒感染、機體免疫環(huán)境改變或者遺傳因素等引起的，以回縮性涕血、鼻塞、耳鳴耳聾、頭暈頭痛、頸部淋巴結腫大等為主要特點的惡性腫瘤疾病。中國是鼻咽癌大國，發(fā)病率（1.9/10萬）高于世界平均水平（1.2/10萬）[1]。因鼻咽癌好發(fā)于嶺南地區(qū)，故又被稱為“廣東癌”。鼻咽癌病變位置隱蔽，早期癥狀復雜而容易漏診。不少患者因發(fā)現(xiàn)頸部腫物才就診，確診鼻咽癌時已為晚期，經(jīng)積極的西醫(yī)治療后患者生存期可延長，但容易引起聽力下降、抑郁、焦慮、疲勞等副作用，嚴重影響患者生活質(zhì)量[2]。中醫(yī)藥維持治療鼻咽癌具有獨特的優(yōu)勢，因此深入挖掘中醫(yī)藥治療鼻咽癌的用藥規(guī)律有重要的現(xiàn)實意義。林麗珠教授是全國第三批名老中醫(yī)專家繼承人，全國中醫(yī)腫瘤重點?？茖W術帶頭人，廣東省名中醫(yī)，師承著名中醫(yī)腫瘤學專家國醫(yī)大師周岱翰教授，在中醫(yī)藥防治腫瘤研究領域有較高的造詣。本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，收集林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的門診處方并進行錄入、整理和分析，總結其辨治規(guī)律，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方資料的收集 收集2013年1月1日至2018年8月31日在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)腫瘤中心門診由林麗珠教授開處的中醫(yī)維持治療鼻咽癌患者的中藥處方。門診處方的納入標準：①門診鼻咽癌患者需經(jīng)組織病理學檢查確診；②門診鼻咽癌患者的治療方式為長期采用單純的中醫(yī)藥維持治療；③所納入的中藥處方資料具有完整的患者信息，如姓名、性別、年齡等；處方中的中藥名稱及用量均記錄清楚。門診處方的排除標準：①不符合納入標準者；②同時進行西醫(yī)手術、放療及化療、靶向藥物、免疫治療者；③合并其他惡性腫瘤者；④資料不全影響判斷者。

1.2 中藥名稱的規(guī)范 根據(jù)《中華人民共和國藥典》[3]對處方的中藥名稱進行規(guī)范，如“北芪”統(tǒng)一為“黃芪”，“旱蓮草”統(tǒng)一為“墨旱蓮”等。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與分析 由一名研究者將篩選后的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺軟件V2.5（由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供），完成后由另一名研究者進行信息核對。通過軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊，采用規(guī)則分析、改進互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，運用“頻次統(tǒng)計”、“組方規(guī)律”、“新方分析”等功能模塊，得出林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的處方中各藥物的使用頻次、藥物之間的關聯(lián)規(guī)則，以及挖掘潛在的新方組合[4]。

2 結果

2.1 用藥頻次分析 共篩選出符合納入標準的處方360首，涉及中藥168味。對林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的360首處方中包含的168味藥物進行“頻次統(tǒng)計”，并將藥物按使用頻次從高到低進行排序。用藥頻次分析顯示，林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌常用藥物中，前58位主要由以下5類藥物組成：（1）宣肺清熱藥，如桔梗、枳殼、桑葉、辛夷、蒼耳子；（2）化痰散結藥，如紅豆杉、半夏、僵蠶、壁虎、山慈菇、半枝蓮、龍葵、腫節(jié)風、貓爪草、浙貝母；（3）養(yǎng)陰補腎藥，如生地黃、麥冬、女貞子、墨旱蓮；（4）祛瘀通絡藥，如桃仁、土鱉蟲、地龍；（5）健脾益氣藥，如黨參、茯苓、白術、甘草。使用頻次在52次以上的藥物有39味，前3味分別是甘草、紅豆杉、僵蠶，結果見表1。

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 采用關聯(lián)規(guī)則分析方法，運用軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊的“組方規(guī)律”功能，對數(shù)據(jù)進行預讀后，設置支持度個數(shù)為121，置信度為0.90，按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，居前3位的藥物組合分別是甘草—紅豆杉、甘草—僵蠶、甘草—辛夷（見表2）。對所得出的藥物組合進行用藥規(guī)則分析（見表3），并將其關聯(lián)規(guī)則以網(wǎng)絡化展示（見圖1）。

表1 360首處方中使用頻次≥52的藥物分布Table 1 Distribution of herbs with frequency ≥ 52 in the 360 included prescriptions n/次

2.3 基于改進互信息法的藥對關聯(lián)度分析 依據(jù)處方數(shù)量，結合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀，設置相關度為8，懲罰度為3，進行聚類分析，得到處方中藥對的關聯(lián)度，將關聯(lián)系數(shù)大于0.016的藥對列表，結果見表4。

2.4 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合分析按照相關度與懲罰度相互約束原理，基于復雜系統(tǒng)熵聚類的聚類分析，演化出3～4味中藥的核心組合，結果見表5、表6。在核心組合的基礎上，通過無監(jiān)督的熵層次聚類方法，實現(xiàn)新方組合提取，演化出若干新方組合（見表7），由此進一步聚類可獲得11個治療鼻咽癌的新方（見表8）。將新方的關聯(lián)性進行網(wǎng)絡可視化展示，結果見圖2。

3 討論

祖國醫(yī)學把鼻咽癌歸結于“失榮”、“鼻淵”、“腦控砂”、“頏顙巖”等范疇?！夺t(yī)宗金鑒》云：“鼻竅中時流黃色濁涕……若久而不愈，鼻中淋瀝腥穢血水，頭眩暈而痛者，必系蟲蝕腦也，即名控腦砂”。鼻咽癌好發(fā)于嶺南地區(qū)，嶺南地區(qū)地卑土薄的地理環(huán)境和氣候因素決定了嶺南致病邪氣的特點和嶺南人群的特定體質(zhì)[5]，即如《醫(yī)碥·卷六》云：“陽氣易泄，人居其地，腠理汗出，氣多上壅”。因陽氣常易泄，衛(wèi)表不和，邪犯頏顙，滯留阻絡故而成巖[6]，發(fā)為本病。

表2 360首處方中藥物組合分布（支持度個數(shù)≥121）Table 2 Distribution of the frequency of herbal combinations in the 360 included prescriptions（support≥121） n/次

表3 360首處方中藥物組合關聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.90）Table 3 Distribution of herbal association rules in the 360 included prescriptions（confidence level≥ 0.90）

圖1 中藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示圖（支持度個數(shù)為121，置信度為0.90）Figure 1 Herbal association rules showed by network（support being 121，confidence level being 0.90）

根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗，林麗珠教授認為鼻咽癌的病因與體內(nèi)外多種致病因素有關，其病位在鼻，與肺、脾、肝、腎關系密切，病因可概括為本虛標實，以正氣虧虛為本，熱毒、瘀血、痰濕、肝郁蘊結為標[7]。正虛于內(nèi)，臟腑功能失調(diào)，致邪毒乘虛而入，凝結成癌腫；“肺開竅于鼻”，邪熱擾肺，肺失宣肅，痰濕凝結，熱邪又灼傷陰液，煉而成痰，痰熱互結，日久成巖；或肝氣郁結，氣機升降出入失常，津液與血瘀運行受阻，致使痰凝血瘀互結而成癌瘤。林麗珠教授在臨證治療上采用解毒祛瘀、化痰軟堅、宣肺清熱、滋補肝腎之法，并酌情加用通竅與利咽之藥。

表4 藥對關聯(lián)系數(shù)分析Table 4 Correlation coefficients of the herbal pairs

表5 用于新方聚類的3味藥物核心組合Table 5 Core herbal combinations of 3 herbs for the clustering of new candidate recipes

表6 用于新方聚類的4味藥物核心組合Table 6 Core herbal combinations of 4 herbs for the clustering of new candidate recipes

3.1 中醫(yī)維持治療鼻咽癌組方用藥規(guī)律分析 本研究運用藥物關聯(lián)規(guī)則和復雜系統(tǒng)熵聚類算法等方法，分析林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的用藥經(jīng)驗，較好地展示其診治鼻咽癌的學術思想及臨床應用。

在核心中藥組合的基礎上，進一步通過熵聚類方法，演化出11首新方組合。對新處方的中藥進行分析，發(fā)現(xiàn)林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的用藥組方規(guī)律如下：（1）在化痰散結藥與健脾益氣藥中配伍疏肝理氣藥，使補氣而不壅滯，并加強化痰之力；（2）脾虛生濕，濕邪又易困脾，導致濕邪聚而成痰，故而在健脾化濕之外，酌加化痰止咳之品；（3）鼻咽癌以“虛”為本，晚期多肺、腎陰虛津虧，應依據(jù)病情配伍補益肺腎、養(yǎng)陰生津之品；（4）宣肺通竅藥多辛溫散氣，故配伍健脾益氣之品以防散氣耗氣之虞。

表7 用于治療鼻咽癌的潛在新方組合Table 7 Herbal combinations of new possible candidate recipes for nasopharyngeal carcinoma

3.2 林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的思路

3.2.1 提倡中醫(yī)整體觀，分期辨證論治 林麗珠教授治療鼻咽癌主張將中醫(yī)整體辨證與西醫(yī)微觀辨病有機結合，早期并全程使用中醫(yī)中藥進行治療。在中醫(yī)藥的維持治療階段，應關注癌瘤患者生存狀態(tài)，堅持扶正與祛邪相結合，多管齊下控制復發(fā)轉(zhuǎn)移，減輕西醫(yī)治療副作用。林麗珠教授提倡分期論治，兼顧全身及局部，綜合治療鼻咽癌。早期正氣尚盛，應以攻邪為主，采用峻猛之品以毒攻毒；中期正氣漸虛，應扶正與祛邪并舉，攻補兼施，靈活處方；晚期患者正氣虧虛，氣血不足，強調(diào)補虛為主，多用養(yǎng)陰生津之品以補充機體陰液，滋補肝腎，著重減輕患者癥狀，提高患者的生活質(zhì)量及延長生存期，倡導“帶瘤生存”。

表8 用于治療鼻咽癌的新方Table 8 New candidate recipes for nasopharyngeal carcinoma

圖2 治療鼻咽癌的新方的關聯(lián)性網(wǎng)絡展示Figure 2 Herbal association in the new candidate recipes for nasopharyngeal carcinoma showed by network

3.2.2 主張從肺、肝、腎論治 肺開竅于鼻，司呼吸，外感風邪熱毒，侵襲經(jīng)絡，熱壅氣道，并循經(jīng)脈至鼻，集聚成癌瘤。林麗珠教授謹守鼻咽癌之病機，明辨寒熱虛實，多從肺、肝、腎論治，常運用宣肺清熱、疏肝理氣、滋補肝腎之法[8]。鼻咽癌早期多由風熱襲肺所致，故林教授喜用辛夷、蒼耳子、桑葉、桑白皮等宣利肺氣，清瀉肺熱。林教授尤其擅長運用桔梗配伍枳殼，升降相宜，則五臟、上下、內(nèi)外通達，使邪熱有路而出。

肝屬木，為剛臟，主疏泄，肝氣條達則五臟六腑之氣、血、津液暢行無阻，氣血沖和則百病不生。肝氣郁結則痰凝血瘀，循肝經(jīng)上入“頏顙”，在鼻咽部形成癌瘤。故林麗珠教授以疏肝理氣之法，解其郁結，常采用柴胡、白芍、枳殼、香附等藥物，使氣機通暢，瘀血、痰濁得以化解。

由于鼻咽癌的解剖學特點、特殊的生物學結構及其對放射線的敏感性，決定了放射治療是鼻咽癌的主要治療手段[9]。林麗珠教授認為放射線為“火毒”之邪，常耗傷氣陰，放療結束后患者常出現(xiàn)陰虛表現(xiàn)。故中醫(yī)維持治療過程中應重視養(yǎng)陰藥物的使用，并依據(jù)肺、胃、腎辨證不同來分別用藥[10]。若為鼻中干燥，干咳、微咳，甚則咳血，辨證屬肺陰虧虛，選用麥冬、天冬、沙參、天花粉等藥物；若胃脘隱隱灼痛，饑不欲食，口干不欲飲水者，辨證屬胃津虧虛，則采用石斛、葛根、玉竹、生地黃等益胃之品；若至腫瘤晚期，肺陰逐漸耗傷，金水相生，不能下濟腎陰，陰不制陽，虛火上灼肺金，可選用生地黃、桑椹、女貞子、旱蓮草等滋補腎陰，且需忌用溫補之品，以防耗傷陰液，取“留得一分津液，便得一分生機”之意。

3.2.3 重視祛瘀化痰，解毒散結 中醫(yī)學認為“正氣虛則成巖”。痰、瘀、毒在鼻咽癌病程中，既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，故林麗珠教授強調(diào)治病求本，擅長運用祛瘀化痰、解毒散結之法。熱毒蘊結者，多選用龍葵、腫節(jié)風、山慈菇、半枝蓮等清熱解毒[11]。研究表明，龍葵和腫節(jié)風可通過誘導腫瘤細胞凋亡、抑制血管再生及腫瘤細胞增殖、增強免疫力和細胞毒等作用以抑制腫瘤[12-13]。若瘀血阻滯者，常選用土鱉蟲、桃仁、莪術等破瘀軟堅；痰凝濕聚者，選用紅豆杉、貓爪草、夏枯草、浙貝母等化痰散結。多次化療后的患者，脾虛濕盛易生痰，故林麗珠教授常配伍陳皮、法夏、茯苓、白術、黨參等健脾化痰，從源頭上杜絕痰飲的產(chǎn)生。此外，對鼻部癥狀嚴重者，可加用辛夷、蒼耳子、白芷；肝郁化火者加蒲公英、夏枯草、牡丹皮；血熱妄行者加梔子、仙鶴草、牡丹皮；瘀毒阻塞腦絡者加鉤藤、地龍、蜈蚣、川芎；脾虛者加四君子湯；咽喉腫痛者加木蝴蝶、薄荷、射干；聲音嘶啞者加桔梗、木蝴蝶；熱甚傷陰、口舌干燥者加麥冬、石斛、天花粉、女貞子、墨旱蓮。

本研究通過關聯(lián)規(guī)則分析及復雜系統(tǒng)熵聚類算法所得出的新處方也在一定程度上反映了林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的臨證思維，對臨床遣方用藥具有一定的指導意義。如候選處方中“白芍，龍葵，腫節(jié)風，山慈菇，半枝蓮”這一新組方，方中配伍龍葵、腫節(jié)風、山慈菇、半枝蓮等化痰軟堅、抑瘤解毒之品，并加以白芍滋陰養(yǎng)血，以防過多的抑瘤中藥苦寒化燥傷陰，體現(xiàn)了扶正祛邪這一治療腫瘤之基本原則，也是對林麗珠教授治療鼻咽癌痰瘀互結證型經(jīng)驗的拓展與深化。

綜上，本研究結果提示林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌用藥以宣肺清熱、疏肝理氣、滋補肝腎為主，常輔以化痰祛瘀、通竅利咽等中藥。雖然藥味不多，但組方精煉，體現(xiàn)了林麗珠教授治療鼻咽癌的中醫(yī)整體觀及遣方用藥的配伍精髓。研究結果也體現(xiàn)了林麗珠教授診治鼻咽癌多從肺、肝、腎三臟入手，將辨病和辨證相結合，標本兼顧、扶正祛邪，強調(diào)“帶瘤生存”的理念。本研究結果可為深入挖掘和傳承林麗珠教授治療鼻咽癌用藥思路提供參考。