針刺治療苯二氮（艸卓）類藥物依賴性失眠的前瞻性病例系列研究

陳穎 范竹青 于文艷

[摘要] 目的 探討針刺治療對苯二氮（艸卓）類藥物依賴性失眠的臨床療效和藥物戒減作用。 方法 采用前瞻性病例系列研究，對15例服用苯二氮（艸卓）類藥物超過3個月，日劑量折算地西泮≤10 mg，且減藥困難的原發(fā)性失眠患者進行針刺治療同時按規(guī)則指導(dǎo)減藥。取穴百會、神庭、四神聰、神門（雙）、三陰交（雙），每周5次，治療4周，分別于基線期、治療第4周末、治療結(jié)束后第4周末進行匹茲堡睡眠指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）減藥率評估，比較治療前后的差異；同時，在治療中第1周末、第2周末、第3周末、第4周末、治療結(jié)束后第4周末，采用苯二氮（艸卓）類藥物戒斷癥狀量表（Benzodiazepine withdrawal symptom questionnaire，BWSQ）對減藥過程中的戒斷反應(yīng)進行評估，并以此來調(diào)整減藥速度。 結(jié)果 依據(jù)PSQI評分，總有效率85.71%?？诜幬餃p量或停藥，總有效率為92.86%。隨訪4周，總有效率均無變化。治療后患者PSQI總分及各維度評分均較治療前明顯下降（P<0.01，P<0.05）。治療期間，出現(xiàn)乏力等不良反應(yīng)，以第1周為著，均與減藥相關(guān)。調(diào)整減藥速度，癥狀減輕或消失。 結(jié)論 針刺對苯二氮（艸卓）類藥物依賴性失眠癥睡眠質(zhì)量改善、藥物戒減有較好療效和安全性。

[關(guān)鍵詞] 苯二氮（艸卓）類藥物依賴；失眠；針刺；苯二氮（艸卓）戒斷癥狀問卷

[中圖分類號] R741.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）21-0134-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and drug withdrawal effects of acupuncture on benzodiazepine-dependent insomnia. Methods A prospective case series study was applied. For 15 patients with primary insomnia who had been taking benzodiazepines for more than 3 months， with the daily dose equivalent to 10 mg of diazepam， and had difficulty in reducing dosage， acupuncture treatment was given and reduction of dosage was prescribed according to the rules. Acupuncture was given to acupoints such as Baihui， Shenting， Sishencong， Shenmen （bilateral） and Sanyinjiao （bilateral）， 5 times a week for a total of 4 weeks. Pittsburgh sleep quality index（PSQI） and dosage reduction rate were assessed at the baseline period， at the end of the fourth week of treatment and at the end of the fourth week after the end of treatment， and the difference was compared before and after the treatment； at the same time， Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire（BWSQ） was used to assess the withdrawal response during drug dosage reduction at the end of the first week， second week， third week， fourth week and at the end of the fourth week after the treatment， so as to adjust the dosage reduction rate. Results According to the PSQI score， the total effective rate was 85.71%. After dosage reduction or withdrawal of the oral drug， the total effective rate was 92.86%. After 4 weeks of follow-up， there was no change in total effective rate. After treatment， the total PSQI scores and scores of all dimensions were decreased significantly compared with those before treatment（P<0.01， P<0.05）. During the treatment period， fatigue and other adverse reactions were detected， which were significant in the first week， and were associated with the dosage reduction. When the rate of dosage reduction was adjusted， the symptoms were alleviated or disappeared. Conclusion Acupuncture has a better efficacy and safety for the improvement of sleep quality and dosage reduction or drug withdrawal in benzodiazepine-dependent insomnia.

[Key words] Benzodiazepine-dependent； Insomnia； Acupuncture； Benzodiazepine withdrawal symptom questionnaire （BWSQ）

失眠癥是以難以入睡和睡眠維持困難為特征的一種最常見的睡眠障礙，目前以藥物治療為主[1]。苯二氮（艸卓）類藥物（Benzodiazepines，BZDs）是臨床上應(yīng)用最廣泛的一類鎮(zhèn)靜催眠藥[2-3]。在老年人中使用率較高，其中長期服用者占33%。苯二氮（艸卓）類藥物安全性高、起效快，但長期服用易導(dǎo)致依賴，表現(xiàn)為藥量增加睡眠質(zhì)量不能繼續(xù)改善，減藥、停藥出現(xiàn)失眠加重，焦慮、知覺障礙等戒斷癥狀。BZDs還可以導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)的改變，對于老年人，會加劇認知損害、增加跌倒風(fēng)險。針刺是一種臨床應(yīng)用廣泛的非藥物療法，且對于失眠癥治療的有效性已得到大量研究的證實[4-6]。本研究以苯二氮（艸卓）類藥物（BZDs）依賴性失眠患者為對象，探討針刺對于此類失眠的療效和藥物戒減作用以及安全性。為該類患者尋找安全有效的非藥物治療手段。本研究是首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目“針刺治療苯二氮（艸卓）類藥物依賴性失眠癥的隨機對照研究”的臨床預(yù)試驗，旨在為后續(xù)研究提供臨床證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性病例系列研究，患者來自于2016年5月～2017年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院針灸科門診。從43例服用苯二氮（艸卓）類藥物（BZDs）的失眠患者中篩選符合納入標準的15例納入研究。其中男6例，女9例。年齡最小40歲，最大79歲，平均（62.13±11.10）歲；病程最短1年，最長18年；服藥時間最短5個月，最長14年?？诜环NBZDs 14例，同時服用2種BZDs 1例。服藥劑量相當于5 mg地西泮的6例，10 mg地西泮的9例。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 ①失眠診斷標準 根據(jù)《國際疾病分類診斷標準第10版（ICD-10）》[7]中非器質(zhì)性失眠癥（F51.0）的診斷標準進行診斷：非器質(zhì)性失眠癥是在具備充分的睡眠機會和環(huán)境的前提下，發(fā)生以失眠為主的睡眠質(zhì)量不滿意狀況，包括難以入睡、睡眠不深、多夢、醒后不易再睡、早醒，或自覺睡眠明顯不足等。其他癥狀均繼發(fā)于失眠，如焦慮、抑郁，或恐懼心理等。失眠及其伴發(fā)癥狀可導(dǎo)致精神活動效率下降，妨礙社會功能。②催眠藥物依賴性睡眠障礙診斷標準[8] 診斷至少應(yīng)包括以下第（a）～（e）3項：（a）主訴失眠；（b）幾乎每天使用催眠藥物，至少持續(xù)3周；（c）催眠藥撤除后，睡眠問題再現(xiàn)，并比用藥之前更嚴重；（d）撤藥期間，可能出現(xiàn)惡心、肌緊張、疼痛、不安和情緒緊張；（e）無其他可導(dǎo)致失眠的精神障礙或軀體疾病。

1.2.2 納入標準 ①同時符合非器質(zhì)性失眠癥的診斷標準和催眠藥物依賴性睡眠障礙診斷標準；②年齡在18歲以上；③服用至少一種苯二氮（艸卓）類藥物，服藥總時間≥3個月，且累計服藥天數(shù)≥50%；服藥劑量（換算成地西泮）≤10 mg；④本人簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①既往有明確精神病史或伴有精神病性癥狀者；②綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表（Hospital anxiety and depression scale，HADS）[9]評分≥8分；③由全身性疾病如疼痛、發(fā)熱、咳嗽、手術(shù)等以及外界環(huán)境干擾因素引起的繼發(fā)性失眠者；④既往有物質(zhì)依賴病史，包括煙、酒依賴者；⑤合并有心、肺、肝、腎等嚴重臟器疾病患者；孕婦或哺乳期婦女；⑥過去1個月接受過針灸治療失眠。⑦基線期前2周的苯二氮（艸卓）類藥物使用天數(shù)<50%。

1.2.4 脫落標準 失訪者、不耐受者、自動終止治療、不遵守試驗方案使用對試驗結(jié)果有影響的其他治療方法。

1.2.5 治療方法 ①針刺方案 取穴：百會、神庭、四神聰、神門（雙）、三陰交（雙）。針具：選用0.25 mm×40 mm無菌針灸針。操作：患者仰臥位，百會、神庭、四神聰平刺0.5～0.8寸，神門直刺0.2～0.5寸，三陰交直刺1～1.5寸。進針后行提插捻轉(zhuǎn)，使針刺部位產(chǎn)生痠、麻、脹感，留針30～40 min。每周治療5次，治療4周。②減藥方案：記錄治療前平均每日服用苯二氮（艸卓）類藥物的劑量，并換算成等價的地西泮的劑量[10]，以此作為基線期每日服用苯二氮（艸卓）類藥物的劑量。治療的第1周每日藥量減少至基線期的75%，治療第2周減至50%，第3周開始每3～4天減少基線期日藥量的12.5%，如果藥片不能再進行分割可隔日服用一次，直至藥物全部停用[11]。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評定指標 ①匹茲堡睡眠指數(shù)量表（PSQI）[12]：分別于基線期、治療第4周末、治療結(jié)束后第4周末進行評估。采用減分率來評定臨床療效，減分率=（基線期評分-治療后評估時點評分）/基線期評分×100%。痊愈：PSQI減分率≥75%；顯效：50%≤減分率<75%；有效：25%≤減分率<50%；無效：減分率<25%。②減藥率：分別于基線期、治療第4周末、治療結(jié)束后第4周末進行測算。減藥率=（基線期日均BZDs服藥量一治療后評估時點服藥量）/基線期日均BZDs服藥量×100%。痊愈：徹底停藥，減藥率=100%；有效：50%≤減藥率<75%；無效：減藥率<50%。

1.3.2 安全性指標 苯二氮（艸卓）類藥物戒斷癥狀問卷（BWSQ）[13]：于治療中第1周末、第2周末、第3周末、第4周末、治療結(jié)束后第4周末，對減藥過程中的戒斷反應(yīng)進行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，前后對照比較采用配對t檢驗；治療前后不同維度PSQI評分比較，采用Wilcoxon符號秩和檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

1例脫落，14例完成試驗。

2.1 臨床療效分析

2.1.1 匹茲堡睡眠指數(shù)量表（PSQI）評分 依據(jù)PSQI減分率，痊愈1例，顯效4例，有效7例，無效2例，總有效率85.71%。隨訪4周，總有效率無變化。

2.1.2 減藥率情況 10例痊愈，完全停藥；3例有效，藥量減半；1例無效，維持原量。隨訪4周，痊愈減少1例，有效增加1例，總有效率不變。見表1。

2.2 治療前后PSQI總分及各維度評分比較

治療后PSQI在總分及7個維度評分，均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01，P<0.05）。見表2。

2.3 安全性評估

6例出現(xiàn)疲乏、虛弱、肌肉痛、緊張等癥狀，治療第1周最顯著（5.61±0.94），第2、3、4周（3.33±1.11）；（2.83±0.69）；（2.0±0.58）戒斷癥狀明顯減少，隨訪第4周末（1.6±0.47）戒斷癥狀輕微。癥狀出現(xiàn)與減藥相關(guān)，調(diào)整減藥速度，繼續(xù)治療，癥狀消失。第2、3、4周及隨訪期BWSQ評分較第1周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

苯二氮（艸卓）類藥物（BZDs）在臨床上應(yīng)用的歷史可以追溯到1960年，至1977年，BZDs成為全球處方量最多的藥物。盡管今后鎮(zhèn)靜催眠藥物的發(fā)展趨勢是高效率、高特異性和不良反應(yīng)小，但是BZDs的臨床地位暫時還難以取代[14，15]。尤其在老年失眠患者中，BZDs的使用十分普遍。因此，合理用藥，減少不良反應(yīng)，降低依賴風(fēng)險是我們必須關(guān)注的問題。對于已經(jīng)產(chǎn)生藥物依賴的患者，目前主要采取藥物遞減結(jié)合藥物替代或結(jié)合心理治療[16]。由于替代藥物仍然存在不良反應(yīng)和潛在的藥物依賴，同時由于文化意識和經(jīng)濟原因，這兩種方法并非適應(yīng)所有人群。針灸治療失眠早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有記載?，F(xiàn)代研究證實，針刺對原發(fā)性失眠具有確切療效[4-6]。針刺可縮短入睡時間，提高睡眠效率[17，18]；還可以增加慢波睡眠，修復(fù)睡眠結(jié)構(gòu)，保持睡眠的連續(xù)性，減少覺醒及微覺醒發(fā)生，改善白天社會功能[19-21]。此外，相關(guān)的實驗表明針刺可通過降低失眠模型大鼠IL-1、TNF-α的濃度[22]，增加5-HT含量、降低NE含量[23，24]，恢復(fù)Glu、GABA這兩類氨基酸遞質(zhì)的動態(tài)平衡[25]，達到鎮(zhèn)靜、促眠的作用。針刺與藥物療法相比具有安全性高、副反應(yīng)少且輕微的特點；與心理治療相比費用較低，且不易產(chǎn)生阻抗。因此，針刺是否可以作為一種有效方法，改善苯二氮（艸卓）類藥物（BZDs）依賴性失眠的睡眠質(zhì)量，同時替代BZDs，達到藥物減量或停藥的效果，是我們此次病例系列研究的主要目的。

試驗結(jié)果顯示，入組15例，脫落1例，因出差不能保證連續(xù)治療，自動放棄。完成的14例患者，按照PSQI減分率計算，雖然只有1例痊愈，4例顯效，但PSQI總分和各維度評分，治療前后的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，P<0.01），催眠藥物的使用明顯減少（P<0.01）。14例患者中，10例停藥，3例藥量減半，1例維持原量，有效率92.86%。經(jīng)隨訪4周，PSQI總分和各維度評分與治療結(jié)束第4周末比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明療效穩(wěn)定。隨訪期有1例停藥患者，因睡眠情況波動，擔(dān)心病情加重，又開始服用原藥，劑量為治療前的半量。說明長期服藥的患者，可能對藥物存在普遍的心理依賴，這也成為藥物戒減的難點之一。安全性評估顯示，6例出現(xiàn)戒斷癥狀，集中在治療第1周，第2周有所減少，治療第3、4周和隨訪期明顯減少。第2周至隨訪期各期戒斷癥狀評分與第1周比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。戒斷癥狀輕到中度為主，僅有1例在第1周評分達到重度?；謴?fù)原劑量，調(diào)整減藥方案后，癥狀消失。

此次研究雖然提示了針刺對于苯二氮（艸卓）類藥物依賴性失眠的治療具有積極意義，但作為預(yù)試驗，存在納入病例較少，患者年齡偏大，隨訪時間相對不足等問題。未能就藥物依賴、戒斷癥狀出現(xiàn)的幾率和嚴重程度與服藥種類、劑量、時間進行探討。后面我們將在更加完善的試驗設(shè)計基礎(chǔ)上，進一步研究相關(guān)問題，科學(xué)驗證針刺在苯二氮（艸卓）藥物依賴性失眠癥患者治療中的臨床價值。

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（收稿日期：2018-03-18）