卒中急性期內(nèi)抑郁與神經(jīng)功能缺損程度及血清Hcy、TNF-α、hs-CRP相關(guān)性的研究

楊尚依，商洪才，畢春露，姜 旭，楊金娥，張 穎

卒中后抑郁(PSD)是一種常見(jiàn)的卒中后并發(fā)癥[1-2]，主要表現(xiàn)為情感障礙、思維延遲、睡眠障礙、食欲減退等。該病發(fā)生率、致殘率均較高，嚴(yán)重影響卒中患者的康復(fù)和預(yù)后[3]。PSD癥狀發(fā)生比較隱蔽，部分卒中患者又存在語(yǔ)言障礙交流困難，極易漏診，故尋找其危險(xiǎn)因素并對(duì)卒中急性期的患者采取針對(duì)性干預(yù)措施，可有效預(yù)防PSD和改善治療效果。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于抑郁癥的發(fā)病病因、病機(jī)仍未有一致的結(jié)論[4-5]，對(duì)于PSD的診斷還是主要依賴于患者的臨床表現(xiàn)，缺乏客觀的預(yù)測(cè)和診斷手段。有研究表明，PSD的發(fā)病機(jī)制可能涉及生物、社會(huì)心理因素和遺傳因素且三者相互關(guān)聯(lián)、影響[6-7]。在生物學(xué)機(jī)制中，免疫炎性反應(yīng)可能參與PSD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[8-9]；在社會(huì)心理學(xué)機(jī)制中，神經(jīng)功能缺損程度可能與PSD的嚴(yán)重程度關(guān)系密切[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，在卒中的不同時(shí)期，PSD 的發(fā)病機(jī)制存在著差異[11]。故本研究以卒中急性期為觀察時(shí)間窗，以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NHISS)評(píng)分及血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)為主要觀察指標(biāo)，探尋卒中急性期內(nèi)發(fā)生抑郁的危險(xiǎn)因素及可能的發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月1日—2017年6月30日滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的卒中急性期患者100例，在發(fā)病2周時(shí)根據(jù)是否發(fā)生抑郁分為抑郁組和非抑郁組，每組50例。抑郁組男26例，女24例；年齡47～74(56.8±7.1)歲；腦梗死38例，腦出血12例。非抑郁組男27例，女23例；年齡48～75(57.1±7.2)歲；腦梗死35例，腦出血15例。2組年齡、性別、疾病構(gòu)成方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(在卒中發(fā)病2周時(shí)進(jìn)行評(píng)估)。①符合卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-13]。②年齡45～75歲。③意識(shí)清楚，生命體征平穩(wěn)。④卒中發(fā)病前無(wú)抑郁障礙。⑤符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。⑥均對(duì)本研究知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者診斷、治療等病歷資料不全者。②伴心肝腎功能不全等其他疾病。③無(wú)法參與或中途退出研究者。④精神病患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.3研究方法 將漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評(píng)分≥8分者歸為抑郁組；HAMD-24評(píng)分<8分者歸為非抑郁組。記錄2組基本信息并完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。在腦梗死發(fā)病2周時(shí)，由3名主治醫(yī)師及以上人員根據(jù)NIHSS量表對(duì)2組進(jìn)行的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)分，采用HAMD-24將抑郁組分為輕、中、重度抑郁。2組均抽取空腹靜脈血3 ml，采用“普門(mén)PA900”全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血清Hcy、TNF-α、hs-CRP進(jìn)行檢測(cè)。比較2組和不同抑郁程度患者的NIHSS評(píng)分及血清Hcy、TNF-α、hs-CRP的差異。

2 結(jié)果

2.1NIHSS評(píng)分比較 抑郁組為(15.21±4.10)分，非抑郁組為(15.60±4.04)分，2組NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。輕度抑郁為(10.07±4.07)分，中度抑郁為(14.71±3.80)分，重度抑郁為(19.84±8.73)分，抑郁程度NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.89，P=0.26)。

2.2血清Hcy、TNF-α、hs-CRP水平比較 抑郁組血清Hcy、TNF-α、hs-CRP水平均高于非抑郁組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組卒中患者血清同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α水平比較

2.3不同抑郁程度患者Hcy、TNF-α、hs- CRP水平比較 重度患者血清Hcy、TNF-α、hs- CRP水平高于輕、中度患者，且中度患者上述指標(biāo)高于輕度患者(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 不同程度卒中后抑郁患者血清同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α水平比較

2.4抑郁程度與血清Hcy、TNF-α、hs- CRP相關(guān)性分析 應(yīng)用Pearson等級(jí)相關(guān)性分別計(jì)算血清Hcy、TNF-α、hs- CRP與抑郁程度的相關(guān)性，三者均呈正相關(guān)(r=0.578、0.803、0.627，P<0.01)。

3 討論

PSD是卒中后的一種情感性精神障礙性疾病，包括多種精神癥狀與軀體癥狀，可妨礙患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，影響預(yù)后。PSD病因涉及生物因素、社會(huì)心理、遺傳因素等，發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損、氨基酸代謝異常及炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)[15-17]。

卒中患者常伴隨神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，如言語(yǔ)不利、構(gòu)音障礙、視野缺損、肢體活動(dòng)不利等，因?qū)ぷ?、生活造成?fù)面影響，使其產(chǎn)生自卑、絕望等情感變化，引發(fā)抑郁[18-20]。錢(qián)淑霞等[21]對(duì)64例卒中患者進(jìn)行研究，PSD在卒中發(fā)病1個(gè)月時(shí)與神經(jīng)功能缺損程度無(wú)相關(guān)性，但在卒中后3、6、12 個(gè)月，PSD與神經(jīng)功能缺損程度呈明顯相關(guān)性。楊迎偉等[22]研究認(rèn)為，PSD的發(fā)生與神經(jīng)缺損程度呈正相關(guān)。對(duì)綜合康復(fù)治療的卒中患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著患者神經(jīng)功能缺損程度的改善其抑郁程度隨之減輕[23]。李平等[11]報(bào)道，PSD 的發(fā)病機(jī)制在急性期、恢復(fù)期與日常生活能力低下有關(guān)，恢復(fù)期與神經(jīng)功能缺損的程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，卒中急性期內(nèi)抑郁的發(fā)生與神經(jīng)功能缺損無(wú)明顯相關(guān)性，但抑郁組NIHSS評(píng)分高于非抑郁組，且隨著抑郁程度的加重NIHSS評(píng)分呈上升趨勢(shì)?？蛇M(jìn)一步延長(zhǎng)觀察時(shí)間來(lái)進(jìn)行分析。

Hcy是甲硫氨酸循環(huán)中的中間產(chǎn)物，在維生素B12(VitB12)、葉酸的輔助下甲基化成甲硫氨酸。如果在代謝過(guò)程中發(fā)生障礙，可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。 文獻(xiàn)報(bào)道，HHcy和VitB相關(guān)的代謝產(chǎn)物-甲基丙二酸都與PSD 相關(guān)，PSD 患者體內(nèi)的葉酸、VitB12水平顯著低于非PSD 患者[24]；且PSD患者服用葉酸、VitB12后，血清Hcy水平可明顯降低，抑郁狀態(tài)顯著改善。葉酸、VitB12是去甲腎上腺素(NA)、5-羥色胺(5-HT)合成的主要輔助因子，二者缺乏可導(dǎo)致NA、5-HT合成障礙，使患者出現(xiàn)抑郁癥狀[25-26]。另有文獻(xiàn)報(bào)道， HHcy加快了動(dòng)脈粥樣硬化的程度，導(dǎo)致血栓形成；HHcy可損傷血管內(nèi)皮依賴的血管舒張因子及內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活物，減少內(nèi)皮細(xì)胞合成DNA，造成血管內(nèi)皮損害；HHcy還可通過(guò)降低前列環(huán)素水平、增加血栓素A2的合成、激活凝血因子等多條途徑促進(jìn)血栓的形成。腦血管的損傷和血栓形成可導(dǎo)致腦部供血減少、代謝紊亂，二者是PSD形成的重要因素。本研究結(jié)果顯示，抑郁組血清Hcy水平明顯高于非抑郁組，且抑郁程度與血清Hcy水平呈正相關(guān)。

細(xì)胞因子炎癥反應(yīng)機(jī)制作為心理神經(jīng)免疫性疾病的機(jī)制之一，越來(lái)越多地得到認(rèn)可[27]，但血清TNF-α、hs- CRP與PSD發(fā)生的具體機(jī)制尚不明確。免疫系統(tǒng)作為大腦的一種“彌散感覺(jué)器官”，可與大腦形成雙向聯(lián)絡(luò)網(wǎng)，免疫細(xì)胞被激活的同時(shí)可導(dǎo)致大腦發(fā)生一系列變化，進(jìn)而出現(xiàn)情感變化及認(rèn)知、行為的改變，最終導(dǎo)致PSD的發(fā)生，血清TNF-α參與了這個(gè)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫過(guò)程。文獻(xiàn)報(bào)道，血清hs-CRP是一種時(shí)相蛋白，主要出現(xiàn)在急性期，當(dāng)機(jī)體組織處于炎癥、損傷或缺血、缺氧時(shí)，其濃度在短時(shí)間內(nèi)急劇升高，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，并與其呈正相關(guān)；因動(dòng)脈粥樣硬化是卒中發(fā)生的一個(gè)重要因素且二者關(guān)系密切，故推測(cè)hs-CRP與卒中密切相關(guān)。而PSD患者的各種細(xì)胞因子水平發(fā)生明顯改變，其中TNF所占的比重明顯增高，進(jìn)一步激發(fā)了炎癥細(xì)胞，使其整體水平提升，加劇了炎癥反應(yīng)和內(nèi)環(huán)境失衡，造成代謝紊亂，從而使大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌發(fā)生改變，引起抑郁的發(fā)生。

綜上所述，卒中急性期內(nèi)血清Hcy、TNF-α、hs- CRP與PSD的發(fā)生明顯相關(guān)，可能是診斷PSD的生物標(biāo)記；可結(jié)合它們的基因型，采取有針對(duì)性的干預(yù)措施對(duì)PSD進(jìn)行預(yù)防和管理，但目前尚缺乏關(guān)于這方面的臨床試驗(yàn)研究。此外，患者神經(jīng)功能缺損程度與PSD的相關(guān)性需進(jìn)一步分析。本研究為單中心臨床觀察，樣本量較小、觀察周期短，存在一定的局限性，尚需大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間跨度的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其確切的發(fā)病機(jī)制。