1例口服華法林治療下肢靜脈血栓患者的用量調(diào)整分析

孫占軍 裴萍 趙桂柱

[摘要]華法林是雙香豆素類口服抗凝藥，用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病，臨床應(yīng)用中醫(yī)生通常根據(jù)凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR值）調(diào)整華法林的用量。本文詳細(xì)記錄1例華法林治療下肢靜脈血栓患者用藥調(diào)整過程。在此事例中，藥師結(jié)合患者INR值的變化為華法林劑量調(diào)整提出合理方案，使INR值維持在要求范圍。通過此事例證明從華法林用藥方案的制定到調(diào)配方法的選擇，藥師的作用不容忽視。

[關(guān)鍵詞]華法林；下肢靜脈血栓；凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；劑量調(diào)整

[中圖分類號(hào)] R364 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（b）-0196-03

One case analysis of dosage adjustment for deep vein thrombosis（DVT） treatment with warfarin oral analysis of dosage adjustment of one patient with lower limb venous thrombosis treated by oral warfarin

SUN Zhan-jun1 PEI Ping2 ZHAO Gui-zhu1

1. Department of Pharmacy， Inner Mongolian Bao Gang Hospital， Baotou， Inner Mongolia 014010， China； 2. Department of Pharmacy， Inner Mongolian Yiji Hospital， Baotou， Inner Mongolia 014030， China

[Abstract] Warfarin is a double coumarin oral anticoagulant used to prevent and treat thromboembolic diseases. In clinical application， doctors usually adjust the dosage of warfarin according to the international standard ratio of prothrombin time（INR value）. This article records in detail the process of medication adjustment of a patient with lower limb venous thrombosis treated with warfarin. In this case， pharmacists put forward a reasonable plan for warfarin dosage adjustment based on changes in the INR value of patients， so as to maintain the INR value within the required range. This case proves that the role of pharmacists cannot be ignored from the formulation of warfarin medication plan to the selection of deployment methods.

[Key words] Warfarin； Deep vein thrombosis； Prothrombin time and international normalized ratio； Dosage adjustment

華法林是目前廣泛應(yīng)用的雙香豆素類口服抗凝藥，其主要用于預(yù)防及治療深靜脈血栓及肺栓塞、預(yù)防心肌梗死后血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞），預(yù)防心房顫動(dòng)、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞）。因其療效明確、價(jià)格便宜而廣泛使用。但是由于華法林的治療窗窄，劑量個(gè)體差異大， 劑量受各種因素影響，容易發(fā)生出血或血栓。臨床上，醫(yī)生需根據(jù)凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）多次調(diào)整華法林劑量。本文就我院1例華法林治療下肢靜脈血栓患者用藥調(diào)整過程進(jìn)行分析，以期能合理調(diào)整給藥劑量達(dá)到INR比值（2～3）要求。

1 病例資料

患者，男，74歲，于2017年8月12日就診，體重 80 kg，身高175 cm，體溫36.5℃，脈搏70次/分，呼吸20次/分，血壓120/60 mmHg。既往高血壓史、糖尿病史?；颊唠p下肢腫脹、疼痛伴全身瘙癢。查下肢靜脈超聲示：右下肢股總、股深、股淺靜脈及腘靜脈管腔通暢，內(nèi)無回聲，探頭加壓管腔可消失。CDFI示：血流通暢。乏氏動(dòng)作及擠壓小腿后可見反流信號(hào)，右側(cè)腘靜脈反流持續(xù)時(shí)間約3.0 m/s，左側(cè)股淺靜脈中遠(yuǎn)段、脛后、腘靜脈、右側(cè)脛后靜脈內(nèi)徑增寬，管腔透聲差，內(nèi)可見低、等回聲充填，CDFI示：其內(nèi)未見血流信號(hào)，左側(cè)股總靜脈，左側(cè)股淺靜脈上段管腔通暢，內(nèi)為無回聲，探頭加壓管腔可消失，乏氏動(dòng)作后可見返流信號(hào)，反流持續(xù)時(shí)間分別為1.7、2.4 s。雙小腿腫脹明顯，雙側(cè)脛靜脈未探及。初步診斷：左側(cè)股淺靜脈中遠(yuǎn)段，脛后，腘靜脈、右側(cè)脛后靜脈血栓形成。入院于介入科先后行下肢靜脈濾器植入、經(jīng)導(dǎo)管溶栓術(shù)及靜脈球囊擴(kuò)張術(shù)，術(shù)后尿激酶20 0000 U，iv，qd，尿激酶20 0000 U，bid，ivgtt，低分子量肝素鈉5000 IU，q12 h，ih，4月8日～4月16日，4月13日開始口服華法林（3 mg/片），用藥劑量及INR值監(jiān)測(cè)結(jié)果如表1?；颊呷朐簳r(shí)全身瘙癢，4月14日中醫(yī)科醫(yī)生會(huì)診診斷：蕁麻疹，開具中藥飲片處方：土茯苓40 g，苦參45 g，蛇床子30 g，地膚子30 g，當(dāng)歸30 g，赤芍15 g，白鮮皮35 g，炒蒺藜15 g，炒麥芽25 g，防風(fēng)20 g，雞血藤40 g，丹參10 g，煎服七日?；颊?月23日左側(cè)腰部出現(xiàn)皮下瘀斑，華法林4 mg，INR值2.30，超聲檢查下腔靜脈未發(fā)現(xiàn)異常，調(diào)整華法林給藥劑量，逐日觀察患者出血部位見好轉(zhuǎn)。華法林劑量調(diào)整至3 mg，INR值2.12，后患者出院，囑按時(shí)隨診。

2分析

華法林是臨床廣泛應(yīng)用的抗凝藥，雖然新型制劑的使用為醫(yī)生提供了更多選擇，但華法林在我國(guó)血栓栓塞性疾病防治中的重要臨床地位不可或缺，在諸多特殊情況下，華法林仍是一線用藥[1]。華法林主要不良反應(yīng)為出血， 出血危險(xiǎn)性為1%～5%，常見的出血表現(xiàn)為鼻出血、皮膚黏膜出血、牙齦出血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致消化道、泌尿道以及顱腦等重要臟器出血而危及生命， 其出血的發(fā)生主要依賴于INR 是否保持在治療范圍內(nèi)， 當(dāng)INR 從2.0～2.9 上升至3.0～4.4 時(shí)，出血發(fā)生率增加1 倍；INR 值在4.5～6.9 時(shí)，出血發(fā)生率增加4 倍；超過7.0 時(shí)，出血概率增加5 倍，且與死亡有高度相關(guān)性[2]。INR 低于3.0 時(shí)發(fā)生的出血常常與創(chuàng)傷或者胃腸、尿道潛在損傷有關(guān)[3]。本例患者治療過程中華法林用量嚴(yán)格按照INR值變化進(jìn)行調(diào)整，但當(dāng)華法林4 mg，INR值2.30時(shí)發(fā)出現(xiàn)皮下瘀斑。詢問患者出血部位是否受過創(chuàng)傷，患者否認(rèn)，超聲檢查下腔靜脈未發(fā)現(xiàn)異常。請(qǐng)臨床藥師參與會(huì)診，建議調(diào)整劑量，醫(yī)師次日將華法林用量調(diào)整為3.5 mg測(cè)得INR值為1.86，4月25日服用劑量仍為3.5 mg，INR值2.36，兩日測(cè)得INR值的差異引起關(guān)注。

2.1 出血原因的分析

華法林治療窗窄、蛋白結(jié)合率高、代謝依賴細(xì)胞色素P450酶，與多種藥物及食物發(fā)生相互作用，諸多因素都會(huì)導(dǎo)致出血反應(yīng)。藥師梳理了患者的病史及合并用藥：患者有高血壓和糖尿病史，入院后診斷患蕁麻疹。服用華法林同時(shí)合用的藥物有馬來酸依那普利、鹽酸二甲雙胍、門冬胰島素30及多種中藥飲片。分析華法林與各藥物間相互作用：①馬來酸依那普利藥物相互作用尚不明確。②鹽酸二甲雙胍可加強(qiáng)抗凝藥（如華法林等）的抗凝血作用，可致出血傾向。其作用機(jī)制可能是增加華法林與受體親和力或在受體部位濃度。③門冬胰島素30沒有與華法林相互作用的描述。④分析患者使用的中藥飲片，其中當(dāng)歸、雞血藤、丹參三種藥均為活血藥。

2.1.1丹參 增強(qiáng)華法林抗凝作用的機(jī)制主要涉及以下3個(gè)方面：①丹參中不同成分均可不同程度抑制 P450 酶的活性，如丹參酮、丹參素可中度抑制人 CYP2C9 活性，減慢華法林代謝，使華法林抗凝作用增強(qiáng)；②丹參中丹參酮等成分可競(jìng)爭(zhēng)性抑制華法林與人血漿蛋白結(jié)合，使游離華法林增多，增強(qiáng)華法林抗凝作用；③丹參中所含多種成分本身具有抑制血小板聚集、抗纖維蛋白原Ⅲ等活性，與華法林合用增強(qiáng)抗凝作用[4]。

2.1.2當(dāng)歸 植物化學(xué)分析表明，當(dāng)歸中含有許多香豆素衍生物和活性成份，從而產(chǎn)生抗凝和抗心律失常作用[5]。對(duì)于當(dāng)歸與華法林的相互作用，包括以下幾點(diǎn)。①可能是因?yàn)閰f(xié)同作用。②可能是華法林能夠把當(dāng)歸從其與血漿蛋白結(jié)臺(tái)中置換出來，從而使當(dāng)歸的血藥濃度升高。③過量的當(dāng)歸因含有香豆素類成分從而產(chǎn)生抗凝作用。

2.1.3 雞血藤 是豆科崖豆藤屬的植物，有補(bǔ)血、活血、通絡(luò)的功效。與華法林相互作用機(jī)制尚不明確。

INR值是調(diào)整華法林劑量的依據(jù)，但患者是否有出血反應(yīng)并不能完全依賴于INR值，一項(xiàng)探討口服華法林抗凝治療期間患者出血相關(guān)原因的研究[6]顯示：60例服用華法林合并出血的病例中，24例所測(cè)INR值在2.0～3.0目標(biāo)范圍內(nèi)，并且9例患者INR值﹤2.0，結(jié)論證實(shí)華法林抗凝治療期間發(fā)生出血與否并不完全取決于INR值，還決定于自身潛在的疾病及外源性有無抗凝作用的藥物或食物的影響等相關(guān)原因，因此臨床應(yīng)用華法林時(shí)應(yīng)個(gè)體化調(diào)整華法林劑量并決定其抗凝強(qiáng)度。

2.2 INR值差異的分析

華法林治療的安全性和有效性主要依賴于 INR 是否保持在治療范圍[7]。華法林的合適劑量很難確定，不恰當(dāng)?shù)膭┝繉?dǎo)致較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，其有效性和安全性在不同個(gè)體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測(cè) INR，防止過量或劑量不足[8]。

影響華法林藥效的因素主要有年齡、身體指標(biāo)、維生素K 的攝入量、疾病狀況、藥物相互作用、吸煙及基因多態(tài)性等，這些因素能夠解釋華法林劑量差異的40%～60%[9]。本例患者使用華法林期間同時(shí)使用降糖藥、中藥飲片，有吸煙史，皆有可能影響華法林的劑量調(diào)整。

當(dāng)患者華法林用藥劑量由4 mg調(diào)整至3.5 mg INR值卻升高，除去上述影響因素藥師考慮可能存在分劈誤差。為進(jìn)一步驗(yàn)證，藥師取1片華法林（3 mg/片）手工盡量做到6等分，患者4月26日、4月27日服用量仍為3.5 mg，連續(xù)兩日監(jiān)測(cè)INR值分別為2.77，2.96。不能否認(rèn)存在分劈誤差。片劑的分劈使用是較為常見的調(diào)整劑量的方法[10]。片劑分劈情況在國(guó)外十分普遍，如美國(guó)、加拿大、德國(guó)以及瑞士等國(guó)家均對(duì)片劑分劈的經(jīng)濟(jì)性、準(zhǔn)確性等進(jìn)行過研究[11-17]。在我國(guó)，片劑分劈情況也十分普遍，但國(guó)內(nèi)對(duì)片劑分劈的相關(guān)研究卻較少[18-19]。憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分劈，并且分劈的劑量越小，片劑耗損率越大，準(zhǔn)確度更難把握[20-21]。建議藥師在實(shí)際操作時(shí)，如遇到分劈困難的情況，應(yīng)與臨床醫(yī)師進(jìn)行溝通，使其對(duì)片劑的實(shí)際形狀、大小有所了解，做到可行并準(zhǔn)確地調(diào)整用藥劑量。同時(shí)，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)和生產(chǎn)藥品時(shí)，可以適當(dāng)增加藥品表面刻痕，方便臨床使用[22]。

由于我院未引進(jìn)相關(guān)的基因檢測(cè)技術(shù)，患者的基因影響因素?zé)o法做出分析，是整體用藥分析的缺憾。

3 討論

本例患者由于靜脈血栓入院，術(shù)后采用華法林維持治療，華法林用藥劑量的調(diào)整依據(jù)INR值的變化。華法林的治療窗窄，個(gè)體差異大，影響因素較多，不良反應(yīng)多發(fā)，因此在治療過程中劑量調(diào)整成為難點(diǎn)。從用藥方案的制定到調(diào)配方法的選擇，藥師的作用不容忽視。

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（收稿日期：2018-03-12 本文編輯：白 婧）