四聯(lián)療法治療克拉霉素耐藥幽門螺桿菌感染的臨床效果

陳少文 張圳鋒 吉明柱

[摘要]目的 探討四聯(lián)療法治療對(duì)克拉霉素耐藥的幽門螺旋桿菌感染者的臨床效果。方法 選取2014年2月～2017年2月深圳市大鵬新區(qū)南澳人民醫(yī)院收治的幽門螺桿菌感染患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、研究組，每組30 例。對(duì)照組采用甲硝唑、奧美拉唑、阿莫西林三聯(lián)療法治療，研究組采用奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀顆粒、阿莫西林、左氧氟沙星四聯(lián)療法治療，比較兩組患者的幽門螺桿菌根除率和不良反應(yīng)總發(fā)生率。結(jié)果 研究組患者的幽門螺桿菌根除率為93.33%（28/30），高于對(duì)照組的80%（24/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.6876，P=0.0056）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 臨床治療幽門螺桿菌感染時(shí)，建議首選奧美拉唑、阿莫西林、枸櫞酸鉍鉀顆粒、左氧氟沙星四聯(lián)療法，可提升幽門螺桿菌根除率，值得進(jìn)一步推廣。

[關(guān)鍵詞]幽門螺桿菌；感染；四聯(lián)療法；克拉霉素；耐藥

[中圖分類號(hào)] R573 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（b）-0076-03

Clinical effect of quadruple therapy in treatment of Clarithromycin resistant Helicobacter pylori infection

CHEN Shao-wen1 ZHANG Zhen-feng1 JI Ming-zhu2

1. Department of Internal Medicine， Nan′ao People′s Hospital of Dapeng New Area in Shenzhen City， Guangdong Province，Shenzhen 518121， China； 2.Department of gastroenterology， Shekou People′s Hospital of Nanshan District， Guangdong Province， Shenzhen 512161， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical effect of quadruple therapy in treatment of Clarithromycin resistant Helicobacter pylori infection. Methods Sixty patients with Helicobacter pylori infection admitted to Nan′ao People′s Hospital in Dapeng New District， Shenzhen City from February 2014 to February 2017 were selected and divided into control group and study group， by random number table method with 30 cases in each group. The control group was treated with Metronidazole， Omeprazole and Amoxicillin triple therapy， while the study group was treated with Omeprazole， Bismuth Potassium Citrate Granules， Amoxicillin and Levofloxacin triple therapy. The eradication rate of Helicobacter pylori and the total incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The eradication rate of Helicobacter pylori in the study group was 93.33 %（28/30）， higher than 80 %（24/30） in the control group， the difference was statistically significant （χ2=7.6876， P=0.0056）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion In the clinical treatment of Helicobacter pylori infection， Omeprazole， Amoxicillin， Bismuth Potassium Citrate Granules and Levofloxacin are recommended to be the first choice for quadruple therapy， which can improve the eradication rate of helicobacter pylori and is worth further promotion.

[Key words] Helicobacter pylori； Infection； Quadruple therapy； Clarithromycin； Drug resistance

因感染幽門螺桿菌而引發(fā)相應(yīng)疾病，已在臨床較為常見，且發(fā)病率較高，給患者身體健康帶來較大負(fù)面影響，發(fā)展中國家感染率高于發(fā)達(dá)國家。感染還受地區(qū)經(jīng)濟(jì)、文化水平的影響。我國屬于幽門螺桿菌感染的高發(fā)區(qū)域，其感染率可達(dá)55%左右[1-2]。根除幽門螺桿菌，患者胃腸道得到改善，對(duì)潰瘍愈合存在有利作用，預(yù)防胃癌。而治療幽門螺桿菌感染一直屬于研討的熱點(diǎn)領(lǐng)域，但仍然存在較多令人困惑、存在爭議的問題（選擇治療方案、適應(yīng)證、耐藥性等）[3]。以往標(biāo)準(zhǔn)治療方式，膠體秘或PPT基礎(chǔ)上，再給予2種抗生素進(jìn)行干預(yù)，雖有一定療效，但因耐藥性逐步增高，其療效不太理想。所以，探尋新的治療方式具有必要性。本研究納入60例患者分兩組討論四聯(lián)療法的優(yōu)勢(shì)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月～2017年2月深圳市大鵬新區(qū)南澳人民醫(yī)院收治的幽門螺桿菌感染患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、研究組，每組30 例。對(duì)照組中，男16例，女14例；年齡23～65歲，平均（45.2±1.1）歲；復(fù)合性潰瘍6例，十二指腸潰瘍8例，胃潰瘍5例，慢性胃炎11例。研究組中，男17例，女13例；年齡23～64歲，平均（45.5±1.2）歲；復(fù)合性潰瘍7例，十二指腸潰瘍7例，胃潰瘍6例，慢性胃炎10例。兩組患者一般資料的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)物理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①滿足我國第3次H.pylori會(huì)議所制定的根除指征[4]；②接受14C-尿素呼氣試驗(yàn)和胃鏡活檢檢查結(jié)果顯示存在幽門螺桿菌感染；③治療前6個(gè)月未接受任何抗生素治療；④治療前2周未使用H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、秘劑等；⑤均知曉此次診治方案，并自愿簽字確認(rèn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究中所使用的藥物存在過敏史或禁忌證者；②哺乳、妊娠期女性患者；③合并肝腎、心腦功能異常者；④存在活動(dòng)性消化性潰瘍以及幽門梗阻、出血、穿孔者；⑤存在胃十二指腸手術(shù)史者；⑥中途退出研究者。

1.2方法

研究組接受四聯(lián)療法治療，1000 ng阿莫西林膠囊（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)H440 25029），每日2次口服；200 mg左氧氟沙星（江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20064837），每日3次口服，口服110 mg枸櫞酸鉍鉀顆粒（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)H10900086），3次/日，20 mg奧美拉唑腸溶膠囊（太極集團(tuán)重慶涪陵制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20093560），每日2次口服。對(duì)照組接受三聯(lián)療法（甲硝唑、奧美拉唑、阿莫西林），奧美拉唑和阿莫西林、甲硝唑藥物使用方式和研究組奧美拉唑、阿莫西林保持一致。所有患者均持續(xù)治療2周。

1.3 指標(biāo)判定

治療后1個(gè)月，患者均接受內(nèi)鏡下快速尿素酶實(shí)驗(yàn)檢查，主要包含胃體和胃竇兩點(diǎn)，并聯(lián)合14C檢測(cè)判定為陰性，則表明幽門螺旋桿菌根除。治療過程中，記錄并比較其不良反應(yīng)，計(jì)算總發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者幽門螺桿菌根除率的比較

研究組患者的幽門螺桿菌根除率為93.33%（28/30），高于對(duì)照組的80.00%（24/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.6876，P=0.0056）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

3討論

醫(yī)學(xué)界研討幽門螺桿菌的時(shí)間較長。1982年澳大利亞Marshall醫(yī)生和Warren醫(yī)生胃鏡活檢慢性胃炎患者[5-6]，分離出的細(xì)菌形狀為彎曲形，現(xiàn)將其稱為幽門螺桿菌，損害細(xì)胞，且引發(fā)較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。此類因素長時(shí)間存在會(huì)引發(fā)胃黏膜慢性炎癥。高文等[7]已證實(shí)胃黏膜及胃癌淋巴組織淋巴瘤、慢性胃炎、消化性潰瘍等疾病和幽門螺桿菌感染存在關(guān)系。幽門螺桿菌感染患者中大約有18%左右的人會(huì)發(fā)生潰瘍癥狀[8]，檢出活動(dòng)性消化性潰瘍的可能性比非活動(dòng)性消化性潰瘍高，提示感染幽門螺桿菌可能會(huì)引發(fā)潰瘍。幽門螺桿菌屬于革蘭染色陰性彎曲型螺旋狀細(xì)菌，帶鞘鞭毛2～6根、末端鈍圓、單極，有動(dòng)力。多生長在幽門附近，用電子顯微鏡進(jìn)行觀察，上皮細(xì)胞表面為螺旋狀。幽門螺桿菌為微需氧菌，要求環(huán)境氧為5%～8%[9-10]，無法生長在絕對(duì)厭氧或大氣環(huán)境下。而胃酸環(huán)境中，幽門螺桿菌可生存并致病，其原因?yàn)橛拈T螺桿菌存在較為豐富的尿素酶，可在菌體蛋白中占15%，和變性桿菌比較，其活性大約高出400倍[11-12]。尿素酶可將尿素分解為二氧化碳和氨，讓細(xì)菌體附近為堿性環(huán)境，胃酸得到中和，對(duì)細(xì)菌生長存在有利作用。幽門螺桿菌分泌出空泡毒素A、氨等物質(zhì)后，損害細(xì)胞，細(xì)胞毒素基因蛋白可能會(huì)引發(fā)較為強(qiáng)烈的炎癥癥狀，菌體胞壁還可能誘發(fā)免疫反應(yīng)。

臨床治療此疾病采用克拉霉素+奧美拉唑+阿莫西林三聯(lián)療法，已發(fā)展為標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一。幽門螺桿菌根除率>90%。謝代彬等[13]也曾在研究中納入60例幽門螺桿菌感染患者分組討論，結(jié)果顯示，觀察組總療效（93.3%）高于對(duì)照組（76.7%）（P<0.05），幽門螺桿菌檢出率（6.7%）低于對(duì)照組（23.3%），潰瘍愈合率（75.8%）高于對(duì)照組（48.5%）（P<0.05），且觀察組潰瘍愈合時(shí)間低于對(duì)照組（P<0.05），提示三聯(lián)療法療效更高，且可促進(jìn)愈合，但此研究研討的病例對(duì)象為患兒，與本研究所探討的病例對(duì)象有區(qū)別。即使如此，近年來，治療失敗率逐年攀升，且耐藥性有所增加。有研究指出，甲硝唑耐藥率為49.6%，克拉霉素耐藥性為15%左右[14-15]，目前暫無阿莫西林藥物的耐藥菌株相關(guān)報(bào)告。但阿莫西林藥物在酸性狀況仍然可處于穩(wěn)定狀態(tài)，耐藥株較少，且安全，價(jià)格低，屬于聯(lián)合用藥的重要藥物之一。李仁祥等[16]在研究中納入兩組患者進(jìn)行討論，患者接受三聯(lián)療法治療耐藥，給予四聯(lián)療法治療，接受四聯(lián)療法治療的試驗(yàn)組幽門螺桿菌根除率（70%）低于試驗(yàn)組（83.3%）（P<0.05）。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的幽門螺桿菌根除率為93.33%（28/30），高于對(duì)照組的80.00%（24/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.6876，P=0.0056）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。此結(jié)果和李仁祥等學(xué)者報(bào)道結(jié)果相符，提示了四聯(lián)療法的優(yōu)勢(shì)性，同時(shí)，本研究結(jié)果治療方式的安全性，與李仁祥學(xué)者的研究報(bào)道結(jié)果比較，本研究結(jié)果更具說服力，研討范圍更廣泛。

本研究結(jié)果顯示，研究組仍然未更換阿莫西林藥物。此藥物屬于青霉素類抗生素之一，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、幽門螺桿菌等均有較好的抗菌作用?？蓪?duì)細(xì)菌細(xì)胞壁合成產(chǎn)生抑制，進(jìn)而發(fā)揮殺菌功效，讓細(xì)菌快速轉(zhuǎn)變?yōu)榍驙铙w進(jìn)而發(fā)生破裂、溶解。人體口服阿莫西林后，可快速吸收，胃腸道可吸收80%左右，且藥物受食物的影響不大。口服0.5 g和0.25 g后，1～2 h內(nèi)，其血藥濃度峰值分別為5.5～7.5 mg/L和0.35～5.0 mg/L[17]。此藥物可在體液和組織內(nèi)分布良好。此藥物半衰期時(shí)間為1～1.3 h，服用后，大約30%會(huì)在肝中代謝，6 h左右，60%的藥量會(huì)隨著人體尿液排出，部分藥物從膽道排出。左氧氟沙星屬于喹諾酮第三代合成抗菌藥物，將細(xì)菌脫氧核糖核算作為靶，DNA螺旋酶活性和DNA復(fù)制受到抑制[18-19]。質(zhì)粒傳導(dǎo)耐藥對(duì)左氧氟沙星無影響，所以，此藥物和其他抗菌藥物聯(lián)用不會(huì)出現(xiàn)交叉耐藥性，其抗菌性較為良好[20]。奧美拉唑腸溶膠囊屬于質(zhì)子泵抑制劑，易溶于酸性環(huán)境，人體口服后，藥物會(huì)分布在胃黏膜壁細(xì)胞，且高酸狀況下，會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)閬喕酋０?。因此，?lián)合以上四種藥物在幽門螺桿菌感染中，可在確保不產(chǎn)生耐藥性的基礎(chǔ)上提升療效。綜上所述，分析后建議臨床治療幽門螺桿菌感染首選考慮給予奧美拉唑、阿莫西林、枸櫞酸鉍鉀顆粒、左氧氟沙星四聯(lián)療法，可提升幽門螺桿菌根除率，值得進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2018-02-06 本文編輯：白 婧）