應用核苷(酸)類似物和干擾素對慢性乙型肝炎轉歸的影響

董 源，鄭文凱

(解放軍八一醫(yī)院，南京 210000)

臨床研究顯示，運用抗乙型肝炎病毒藥物能夠從根本上抑制乙型肝炎病毒活性，延緩疾病進展，還有可能逆轉已發(fā)生的肝硬化病理損傷[1-2]。干擾素和核苷(酸)類似物是最為常用的2種抗乙型肝炎病毒藥物。核苷(酸)類似物用藥方便、抗病毒效果好，干擾素可通過增強K細胞、T細胞活性來誘導淋巴細胞殺滅病毒[3-4]。本研究旨在了解不同抗病毒治療方案對慢性乙型肝炎疾病轉歸的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1納入標準 ①符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]診斷標準；②HBV DNA水平≥1×104拷貝·mL-1；③ALT(丙氨酸氨基轉移酶)水平≥1～2×ULN水平；④肝穿刺組織學檢查顯示Knodell HAI≥4。

1.1.2排除標準 ①合并丙肝、甲肝等其他肝炎者；②因感染EB、巨細胞等病毒而患自身免疫性肝炎者；③伴代謝性肝病、酒精性肝病者；④哺乳期及妊娠期患者。

1.1.3研究對象 2014年10月～2016年10月，選取我院收治的102例慢性乙型肝炎患者作為研究對象，使用隨機數(shù)字表法分為3組，各34例。A組男21例，女13例，年齡26～56歲，平均38.65±10.25歲，其中肝硬化18例；B組男22例，女12例，年齡25～54歲，平均39.36±11.12歲，其中肝硬化20例；C組男20例，女14例，年齡21～57歲，平均39.04±9.75歲，其中肝硬化17例。3組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 (1)A組患者單用核苷(酸)類似物進行治療。其中10例應用拉米夫定(安徽貝克生物制藥有限公司，批號140325)，口服100 mg，每日1次；17例應用阿德福韋酯(悅康藥業(yè)集團有限公司，批號140203)，口服10 mg，每日1次；7例應用恩替卡韋(江西青峰藥業(yè)有限公司，批號140112)，口服0.5 mg，每日1次；均持續(xù)用藥1年。(2)B組單用干擾素進行治療。靜脈注射重組人干擾素α2b500萬u(北京凱因科技股份有限公司，批號131208)，隔天用藥1次，持續(xù)用藥1年。(3)C組聯(lián)合應用核苷(酸)類似物和干擾素進行治療?；颊邞美追蚨?阿德福韋酯/恩替卡韋的同時(用法、用量與A組相同)，靜脈應用干擾素(用法、用量與B組相同)，持續(xù)用藥1年。

1.2.2檢測方法 治療前后，3組患者均定期進行HBV-DNA定量和HBV抗原抗體檢測(PCR熒光探針法進行HBV-DNA定量檢測，酶聯(lián)免疫法進行血清病毒標志物檢測；ABI-7500核酸擴增儀，ModularP800全自動生化分析儀，核酸提取試劑盒、血清HBVDNA熒光PCR檢測試劑盒)。ELISA法測定患者治療前后的肝纖維化指標，包括Ⅳ-C(Ⅳ型膠原)、LN(層黏蛋白)和HA(透明質(zhì)酸)。

2 結果

2.1HBV-DNA不可測率 3組患者治療1，3，6和12個月的HBV-DNA不可測率對比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C組治療1，3，6和12個月的HBV-DNA不可測率均顯著高于A和B組(P<0.05)；B組治療1個月的HBV-DNA不可測率明顯高于A組(P<0.05)，A和B組治療3，6和12個月的HBV-DNA不可測率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1患者治療后的HBV-DNA不可測率比較

Tab.1 Comparison of the unmeasured rate of HBV-DNA after treatment [n(%)]

2.2ALT復常率 3組患者治療1，3，6和12個月的ALT復常率比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A和C組ALT復常率均明顯高于B組(P<0.05)。A和C組治療1和3個月時的ALT復常率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，C組治療6和12個月時的ALT復常率均顯著高于A組(P<0.05)。見表2。

表2患者治療后的ALT復常率對比

Tab.2 Comparison of the recovery rate of ALT after treatment [n(%)]

2.3HBV抗原 3組患者治療12個月后的抗-HBe陽性和HBeAg陰性、抗-HBs陽性和HBsAg陰性檢出率比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C組檢出率均顯著高于A和B組，A組檢出率又顯著高于B組(P<0.05)。見表3。

表3患者治療12個月后的HBV抗原檢測結果比較

Tab.3 Comparison of HBV antigen test results after treatment 12 months [n(%)]

2.4肝纖維化指標 治療前，3組患者的各項肝纖維化指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，3組患者的各項肝纖維化指標比較存在顯著性差異，其中C組的Ⅳ-C、LN和HA水平均顯著低于A和B組(P<0.05)，A、B組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

2.5藥物不良反應 102例患者中有10例在應用干擾素后有乏力癥狀，20例有流感樣癥狀，白細胞、血小板一過性降低7例，經(jīng)對癥處理后均得到有效緩解，不影響治療。

表4患者治療前后的肝纖維化指標比較

組別Ⅳ-C水平/ng·mL-1治療前治療后LN水平/μg·mL-1治療前治療后HA水平/μg·mL-1治療前治療后A組182.5±15.4131.6±14.3167.4±15.4114.3±11.7119.2±12.588.9±9.6B組181.7±16.2128.8±15.6169.1±14.8112.9±12.0120.3±12.887.2±10.3C組183.1±14.6110.16±10.3168.2±16.393.3±16.8119.8±13.075.5±8.3F2.5147.2581.2578.3941.39011.208P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

3 討論

核苷(酸)類似物及干擾素是抗病毒治療慢性乙型肝炎的兩類常用藥物。干擾素能結合細胞表面的特殊膜受體，阻斷病毒細胞復制，從而起到抗DNA、RNA病毒的作用[6-7]。干擾素還能夠強化人體K細胞、T細胞活性，促使K細胞、T細胞誘導產(chǎn)生更多的淋巴細胞，從而有效殺滅病毒，強化機體的抗病毒能力，替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋等是臨床治療慢性乙型肝炎常用的核苷(酸)類似物[8]。其中最早用于慢性乙型肝炎治療的核苷(酸)類似物是拉米夫定，該藥物具有抗乙型肝炎病毒療效好、起效迅速的特點，但乙型肝炎病毒對拉米夫定的耐藥性較高，5年耐藥率可超過75%。阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷核苷(酸)類似物阿德福韋的前藥[9-11]。臨床研究顯示，阿德福韋酯能夠有效抑制HBV-DNA復制，從而改善肝臟病理損傷，且對拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者應用阿德福韋酯治療也有確切療效[12]。阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎，肝組織學纖維化評分及炎癥壞死情況得到顯著改善的患者占3/5以上[7,13]。乙型肝炎肝硬化患者在應用阿德福韋酯治療后，67%的患者肝臟組織學明顯改善，血清HBV-DNA水平降低。恩替卡韋對HBV有強烈的選擇抑制性作用，不論HBeAg表達陽性還是陰性，其對慢性乙型肝炎的治療效果均十分顯著[14-16]。

在本次研究中，C組患者聯(lián)用了核苷(酸)類似物和干擾素，結果顯示，C組治療1，3，6和12個月的HBV-DNA不可測率均顯著高于A、B組，治療6和12個月時的ALT復常率、抗-HBe陽性、HBeAg陰性、抗-HBs陽性和HBsAg陰性檢出率均顯著高于A、B組，且C組治療后的各項肝纖維化指標均顯著低于A、B組(P<0.05)。這一結果表明，聯(lián)合應用核苷(酸)類似物與干擾素治療慢性乙型肝炎的療效優(yōu)于單用核苷(酸)類似物或干擾素，這可能是因為2種不同作用機制的藥物共同使用，能夠通過不同的途徑抑制病毒復制，從而降低HBV-DNA水平、加快肝功能恢復、抑制肝纖維化進程、促使HBsAg和HBeAg轉陰[17-18]。

綜上所述，對慢性乙型肝炎患者聯(lián)合應用核苷(酸)類似物和干擾素進行抗病毒治療，能夠有效促使HBV-DNA和HBeAg轉陰，加快ALT復常，促進疾病轉歸，臨床應用優(yōu)勢顯著。