微血管阻力指數(shù)預(yù)測經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍術(shù)期心肌梗死的價值

劉啟云，李江華，劉華東，董少紅

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后出現(xiàn)圍術(shù)期心肌梗死（PPMI）的患者院內(nèi)不良事件發(fā)生率升高，總體預(yù)后差[1]。根據(jù)指南定義，擇期PCI手術(shù)中發(fā)生PPMI的患者高達30%[2]，其發(fā)生機制與冠狀動脈微循環(huán)有關(guān)。盡管已知患者發(fā)生PPMI的風(fēng)險因素，但臨床上仍無法及時預(yù)測PPMI的發(fā)生[3]。在介入手術(shù)過程中早期預(yù)測或發(fā)現(xiàn)PPMI，有利于及時調(diào)整治療策略（例如更積極的抗血小板治療）避免PPMI進展，并最終改善患者的結(jié)局。微血管阻力指數(shù)（IMR）是近來新用于臨床的評價微循環(huán)狀態(tài)的有創(chuàng)參數(shù)[4]。目前尚缺乏基線微血管功能狀態(tài)與PPMI之間的關(guān)系的研究，尤其是在穩(wěn)定性心絞痛患者中，因此，本研究擬探討在PCI前、后使用IMR評估微血管功能是否有助于及時發(fā)現(xiàn)PPMI。

1 資料與方法

研究對象：入選2016-03至2017-04期間在我院住院的55例擇期PCI的穩(wěn)定性心絞痛患者，年齡（67.7±8.52）歲，男性26例，女性29例。1例患者因出現(xiàn)分支閉塞，出現(xiàn)PPMI癥狀，被剔除分析，54例患者成功接受PCI，根據(jù)是否發(fā)生PPMI，將54例患者分為 PPMI組（n=24）和無PPMI組（n=30）。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個月內(nèi)發(fā)生的心肌梗死，或者此次干預(yù)的血管與過去12個月的心肌梗死罪犯血管為同一支血管，心電圖提示左心室肥大，急性發(fā)作性疾病，慢性心房顫動，左心室功能障礙（左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%），冠狀動脈旁路移植術(shù)史，雙重抗血小板治療禁忌證，嚴(yán)重瓣膜性心臟病或病變涉及大側(cè)支（＞2.0 mm），嚴(yán)重腎損傷[估算腎小球濾過率（eGFR）＜30ml/（min·1.37m2）]，慢性腎功能衰竭導(dǎo)致的長期行血液透析患者。按指南標(biāo)準(zhǔn)[2]，術(shù)后12～24 h 復(fù)測超敏肌鈣蛋白 I（hs- TnI），hs- TnI升高超過99%參考值上限的3倍定義為發(fā)生PPMI。

血液hs- TnI水平測定[5]：術(shù)后12 h內(nèi)采集肘靜脈血至少2 ml，依地酸二鈉抗凝試管保存，30 min內(nèi)測定hs- TnI水平。所用儀器為日本三菱公司PATHFAST全自動快速化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，可檢測N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）范圍 0～50 ng/ml。

血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）及IMR檢查：術(shù)前常規(guī)服用抗血小板藥物，術(shù)中動脈肝素化，6 F指引導(dǎo)管進入冠狀動脈口，冠狀動脈內(nèi)注入硝酸甘油200 μg，充分?jǐn)U張冠狀動脈。經(jīng)指引導(dǎo)管推送冠狀動脈溫度/壓力導(dǎo)絲，導(dǎo)絲到達冠狀動脈口處，校正壓力與溫度信號。然后將導(dǎo)絲頭端放到狹窄遠(yuǎn)端至少2/3處。通過外周靜脈注射腺苷[140 mg/（kg·min）]。在目標(biāo)冠狀動脈中測量IMR及FFR：用注射器從指引導(dǎo)管內(nèi)彈丸式注射3 ml室溫生理鹽水，記錄熱稀釋曲線，通過計算兩條熱稀釋曲線之間的時間差，計算鹽水從指引導(dǎo)管到達導(dǎo)絲頭端溫度感受器的時間，即平均傳導(dǎo)時間（Tmn）。重復(fù)測量3次，取其平均值。同時記錄冠狀動脈口壓力（Pa）及狹窄遠(yuǎn)端冠狀動脈壓力（Pd）為Pd 1。球囊擴張的同時，記錄冠狀動脈楔壓（Pw）。PCI完成后，再次測量狹窄遠(yuǎn)端同一部位的冠狀動脈壓力為Pd2。IMR校正計算 公 式：IMR=Pa×Tmn×[（Pd-Pw）/（Pa-Pw）]。FFR=Pd1/Pa。同樣測量計算造影正常冠狀動脈的IMR。計算術(shù)前相對IMR比值（rPIMR），即靶血管PCI前IMR與血管造影正常冠狀動脈的IMR比值。PCI后每6 h測量一次hs- TnI，持續(xù)至術(shù)后18～24 h。

統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示，兩組間差異比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，兩組間差異比較采用卡方檢驗。相關(guān)分析采用Spearman等級相關(guān)分析法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線并用拋物線估算法（Simpson）計算出曲線下面積（AUC），評估PCI術(shù)前及術(shù)后IMR、球囊擴張次數(shù)及rPIMR對PPMI的預(yù)測價值，分點計算其敏感度、特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的連續(xù)型變量進一步行Logistic回歸分析，連續(xù)型變量采用四分位數(shù)法、等間距法將其轉(zhuǎn)變成有序分類變量并進行賦值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較（表1）

兩組患者的基線特征，包括臨床特征和冠狀動脈病變分型等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者基線特征比較[例(%)]

2.2 兩組患者的冠狀動脈生理指標(biāo)和球囊擴張情況比較（表2）

兩組患者的PCI前及PCI后FFR、正常冠狀動脈的IMR值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PPMI組患者PCI前、術(shù)后IMR及rPIMR均高于無PPMI組（P均＜0.05）。同組患者手術(shù)前、后比較顯示，PPMI組術(shù)后的IMR較術(shù)前明顯升高（25.86±3.04 vs 22.02±2.92，P＜0.05）； 但 無 PPMI組 術(shù) 后 的IMR與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（18.96±2.84 vs 17.46±3.43，P=0.07）。與無PPMI組比較，PPMI組接受了預(yù)擴（70.8% vs 36.7%，P＜0.05）及后擴（54.2%vs 23.3%，P＜0.05）的患者較多，并且PPMI組患者的球囊擴張次數(shù)多于無PPMI組患者[（4.33±1.79）次vs （3.20±1.63）次，P＜0.05]。

表2 兩組患者的冠狀動脈生理指標(biāo)和球囊擴張情況比較

2.3 IMR與hs- TnI的相關(guān)分析（圖1）

PCI前、后IMR均與hs- TnI呈正相關(guān)（r=0.473，r=0.458，P均 ＜0.05）。

圖1 IMR與hs- TnI的相關(guān)分析

2.4 ROC曲線分析（圖2）

PCI前IMR預(yù)測PPMI的AUC為 0.831（95%CI：0.719～0.942，P＜0.05），PCI后 IMR 預(yù) 測 PPMI的AUC 為 0.941（95%CI：0.884～0.998，P＜0.05）， 球囊擴張次數(shù)預(yù)測PPMI的AUC為0.689（95%CI：0.544～0.834，P=0.018）。rPIMR 預(yù) 測 PPMI的 AUC為 0.847（95%CI： 0.738～0.956，P＜0.05）。使用 ROC曲線，術(shù)前IMR檢測PPMI的最佳臨界值為16.62，敏感度為95.8%，特異度為50.0%。術(shù)后IMR檢測PPMI的最佳臨界值為19.91，敏感度為95.8%，特異度為77.0%。擴張次數(shù)檢測PPMI的最佳臨界值為3.5，敏感度為75.0%，特異度為56.7%。rPIMR檢測PPMI的最佳臨界值為1.02，敏感度為91.7%，特異度為76.7%。

圖2 術(shù)前IMR、術(shù)后IMR、擴張次數(shù)及rPIMR的ROC曲線分析

2.5 Logistic回歸分析（表3）

連續(xù)型變量采用四分位數(shù)法、等間距法將其轉(zhuǎn)變成有序分類變量，賦值說明如下：術(shù)后hs- TnI（≤ 0.026 ng/ml =1，0.027～0.036 ng/ml =2，0.037～0.117 ng/ml =3，≥0.118 ng/ml =4）；術(shù)前IMR（≤16.12=1，16.13～17.91=2，17.92～21.94=3， ≥ 21.95=4）； 術(shù) 后IMR（ ≤ 17.67=1，17.68～19.42=2，19.43～24.87=3，≥ 24.85=4）；rPIMR：（ ≤ 0.82=1，0.83～0.99=2，1.00～1.11=3， ≥ 1.12=4）；二分類反應(yīng)變量的非條件Logistic回歸分析，采用進入法回歸分析（入選標(biāo)準(zhǔn)0.05，篩出標(biāo)準(zhǔn)0.10），最后進入Logistic回歸模型的影響因素有3個，回歸系數(shù)顯示術(shù)前IMR（OR=3.501，95%CI：0.974～12.582，P=0.037） 術(shù) 后IMR（OR=15.074，95%CI：3.915～31.705，P=0.015）rPIMR（OR=2.104，95%CI：1.672～2.375，P=0.046）與PPMI獨立相關(guān)。

表3 發(fā)生PPMI的危險因素Logistic分析

3 討論

冠狀動脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能受損是PCI后心肌梗死發(fā)生的主要原因[6]，是冠心病患者不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素。研究表明，術(shù)前微循環(huán)系統(tǒng)的基礎(chǔ)功能狀態(tài)也是PCI術(shù)后出現(xiàn)心臟損傷的重要影響因素。目前對冠狀動脈微循環(huán)評價主要有兩種方法[7]：一是冠狀動脈血流儲備（CFR），即冠狀動脈最大充盈時血流與基礎(chǔ)狀態(tài)血流之比，CFR無法區(qū)分心外膜大血管及微循環(huán)異常對冠狀動脈血流的影響，且易受到血流動力學(xué)影響，重復(fù)性差。二是IMR，IMR是近來用于臨床新的評價微循環(huán)狀態(tài)的參數(shù)[4]，代表峰值血流通過時微血管的阻力。通過公式計算IMR，不受心外膜狹窄病變、血流動力學(xué)狀態(tài)等因素影響，重復(fù)性強[8]。在ST段抬高型心肌梗死患者中，IMR與心臟核磁共振成像（MRI）顯示的微血管阻塞區(qū)域呈良好的相關(guān)[9]。此外，Kitabata等[10]已經(jīng)表明，在穩(wěn)定性心絞痛隨機分為直接或常規(guī)支架置入策略的患者中，PCI后肌鈣蛋白升高的患者具有較高的IMR值。PPMI的關(guān)鍵問題是PCI術(shù)中及術(shù)后不能及時被發(fā)現(xiàn)，影響患者預(yù)后[11]。因此，我們探討在PCI之前和之后使用IMR評估微血管完整性將有助于術(shù)中及時預(yù)測、發(fā)現(xiàn)PPMI患者。

發(fā)生PPMI的風(fēng)險因素包括多個方面：患者相關(guān)因素（如高齡、糖尿病、腎損傷、多器官疾病、心功能不全）和程序相關(guān)因素（如復(fù)雜病變、使用斑塊旋切術(shù)、血栓負(fù)荷等）[10]。盡管術(shù)前已明確這些高危因素的患者，但仍然有接近30%的患者發(fā)生PPMI[10]。許多研究也在致力于早期識別具有PPMI風(fēng)險的患者。

PPMI的發(fā)病機制涉及諸多因素，最終都導(dǎo)致部分冠狀動脈微循環(huán)障礙并產(chǎn)生心肌壞死。冠狀動脈支架置入術(shù)后，發(fā)生PPMI有兩個主要機制[12]，約有25%的患者在置入支架前后發(fā)生支分血管閉塞造成PPMI，而這在造影時并不一定能夠被發(fā)現(xiàn)。另一個更常見的機制涉及遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞。Herrmann等[12]研究證實了PCI過程中多普勒檢測的微栓塞與發(fā)生PPMI相關(guān)的證據(jù)，其研究顯示術(shù)后IMR＞20是PPMI的獨立預(yù)測因子。與包括預(yù)擴在內(nèi)的傳統(tǒng)策略相比，直接支架置入策略的患者，具有較低的術(shù)后IMR。事實上，球囊擴張的次數(shù)也與PCI后肌鈣蛋白升高有關(guān)，推測更多的進行球囊擴張及支架后擴，使得術(shù)前已經(jīng)受損的目標(biāo)冠狀動脈遠(yuǎn)端微循環(huán)更容易遭受缺血性損傷，導(dǎo)致PPMI發(fā)生[13]。

但目前還沒有統(tǒng)一關(guān)于IMR正常值的認(rèn)識。在主要研究ST段抬高型心肌梗死患者人群中，IMR＞32或IMR＞33的值與左心室活力缺乏相關(guān)[12,14]。Melikian等[15]研究證實，正常冠狀動脈患者的平均IMR為19，我們研究顯示正常冠狀動脈平均IMR為18.34，發(fā)生PPMI患者的平均IMR，PCI前大約為22.02，PCI后為25.86，幾乎與早期研究公布的數(shù)據(jù)一致。此外，PCI后肌鈣蛋白水平陽性的患者PCI后的IMR值較高。然而這些研究未涉及PCI前的IMR值。因此，基線微血管功能與PPMI之間的關(guān)系尚未得到充分研究。本研究發(fā)現(xiàn)PCI前IMR高的患者更易發(fā)生PPMI。

本研究中我們創(chuàng)新性使用了rPIMR，也對PPMI的發(fā)生具有較好的檢測價值。假設(shè)心肌內(nèi)微血管阻力是均勻的，當(dāng)使用正常冠狀動脈作為對照時，rPIMR可以反應(yīng)目標(biāo)冠狀動脈微循環(huán)相對整個冠狀動脈微循環(huán)的功能狀況。我們的研究結(jié)果表明，rPIMR高的患者更容易發(fā)生PPMI，表明微血管功能的局部損傷,易于發(fā)生PPMI。本研究中rPIMR的最佳臨界值為1.02，敏感度為91.7%，特異度為76.7%。

本研究表明，PCI前IMR值和rPIMR值升高，與冠心病患者擇期PCI發(fā)生PPMI相關(guān)。這表明發(fā)生PPMI的患者具有更多病變的微血管床，不能應(yīng)對進一步的缺血性損傷，例如球囊擴張和支架置入。因此，測量術(shù)前IMR和rPIMR可以識別病變的“潛在栓塞”可能。臨床上，測量IMR的技術(shù)可用于識別發(fā)生PPMI風(fēng)險增加的患者。在常規(guī)FFR評估中可以輕松執(zhí)行，所以一旦進行病變的血液動力學(xué)意義評估，也可以評估PPMI的風(fēng)險。我們還表明，球囊擴張的次數(shù)在PPMI的發(fā)生中也是重要的因素。早期及時進行評估可能指導(dǎo)臨床采取積極的治療措施，如使用血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑或直接支架置入策略，以盡量減少發(fā)生PPMI的風(fēng)險。旨在減少PCI前的IMR值的靶向策略是否會導(dǎo)致結(jié)局改善尚有待進一步研究。