吸煙的冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)價(jià)

王娟，許浩博，喬樹(shù)賓，管常東，胡奉環(huán)，楊偉憲，袁建松，郭超，段欣，高潤(rùn)霖，徐波

冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic cardiopathy，CAD）的發(fā)病率在我國(guó)呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，其高致殘率及致死率給社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。吸煙被公認(rèn)為冠心病發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[2]。然而，一些研究結(jié)果卻顯示，在冠心病患者中吸煙者與不吸煙者相比有著更好的預(yù)后，即“吸煙悖論”現(xiàn)象[3]。有研究結(jié)果顯示，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后，吸煙者院內(nèi)死亡率更低[4]；亦有文獻(xiàn)報(bào)道，冠心病患者行PCI術(shù)后，吸煙者的再次血運(yùn)重建率較非吸煙者低[5,6]。為了解釋“吸煙悖論”現(xiàn)象，研究者通過(guò)進(jìn)一步校正基線(xiàn)資料得出吸煙與心血管疾病不良預(yù)后呈正相關(guān)的結(jié)論，且戒煙可以從中獲益[7,8]。隨著近年來(lái)介入治療技術(shù)的發(fā)展和新一代生物涂層可降解支架的應(yīng)用，對(duì)冠心病患者的治療帶來(lái)了重大改變[9,10]。有關(guān)吸煙對(duì)新一代生物涂層可降解支架置入術(shù)后患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響的報(bào)道目前較少。本研究人群來(lái)自前瞻性、多中心，PANDA Ⅲ隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在探討吸煙的冠心病合并吸煙患者的冠脈病變特點(diǎn)以及吸煙是否會(huì)影響置入新型生物可降解聚合物涂層藥物洗脫支架后的療效。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究數(shù)據(jù)來(lái)自PANDA Ⅲ臨床試驗(yàn)。PANDA Ⅲ是一項(xiàng)前瞻性、多中心、全人群、隨機(jī)對(duì)照研究。研究從2013-12至2014-08共入選了來(lái)自46家醫(yī)學(xué)中心的2 348例患者，平均年齡（61.2±10.6）歲，男性1 658例（70.6%）。所有受試者均接受PCI并置入生物可降解聚合物涂層藥物洗脫支架。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）在參考血管直徑為2.5～4.0 mm的冠脈血管至少有一個(gè)目測(cè)直徑狹窄≥50%的病變；（3）受試者具有冠心病的臨床癥狀，包括慢性穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛或急性冠脈綜合征；（4）受試者可接受藥物支架置入術(shù)及后續(xù)足療程的雙聯(lián)抗血小板治療；（5）無(wú)冠脈旁路移植術(shù)（CABG）禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）懷孕或哺乳期或計(jì)劃1年內(nèi)懷孕的女性受試者；（2）對(duì)研究中可能使用的藥物洗脫支架系統(tǒng)或方案要求的伴隨藥物（如雷帕霉素、阿司匹林、氯吡格雷等）或?qū)Ρ葎┻^(guò)敏者；（3）在當(dāng)次PCI后6個(gè)月計(jì)劃外科手術(shù)者；（4）受試者有嚴(yán)重的疾?。ㄈ绨┌Y、精神疾患），或研究者認(rèn)為不適合入組的受試者。

手術(shù)及藥物應(yīng)用：所有受試者術(shù)前均給予雙聯(lián)抗血小板藥物治療。擇期PCI患者術(shù)前連續(xù)6天給予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d；急診PCI患者術(shù)前給予氯吡格雷300～600 mg和阿司匹林300 mg的負(fù)荷劑量。術(shù)后患者長(zhǎng)期服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d至少服用12個(gè)月。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的使用，則由心臟介入醫(yī)師根據(jù)術(shù)中情況及血栓負(fù)荷而定。所有介入操作均按照正規(guī)流程由具有豐富經(jīng)驗(yàn)的臨床介入醫(yī)師完成。所有受試者術(shù)后均按照冠心病介入治療術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防干預(yù)。

吸煙狀態(tài)分組方法：所有患者在入選研究時(shí)均被詳細(xì)詢(xún)問(wèn)其吸煙狀態(tài)和吸煙習(xí)慣。吸煙史大于3個(gè)月且在PCI前3個(gè)月內(nèi)仍吸煙的患者被分為吸煙組。那些從不吸煙的患者被分為非吸煙組。而既往吸煙但在介入治療前已戒煙至少＞3個(gè)月的患者被分為已戒煙組。在后續(xù)的隨訪過(guò)程中，患者吸煙狀態(tài)的改變未行進(jìn)一步的評(píng)估。根據(jù)入院時(shí)吸煙狀態(tài)將2 348例患者分為非吸煙組（n=1 169），已戒煙組（n=300例）和吸煙組（n=879）。

隨訪及研究終點(diǎn)：在介入治療術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年及2年時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪。隨訪方式包括門(mén)診隨訪或電話(huà)隨訪。研究主要終點(diǎn)為主要不良心血管事件（MACE），定義為全因死亡、心肌梗死和所有的血運(yùn)重建。研究次要終點(diǎn)包括支架內(nèi)血栓和靶病變失敗（TLF），定義為心原性死亡、靶血管相關(guān)心肌梗死和缺血驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建。支架內(nèi)血栓定義為學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）正式發(fā)表的肯定的、可能的支架內(nèi)血栓形成。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SAS 9.1.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本研究數(shù)據(jù)包括連續(xù)變量和分類(lèi)變量。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，三組間比較采用ANOVA檢驗(yàn)。分類(lèi)變量用百分比描述，并使用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行組間比較。使用Kaplan-Meier法評(píng)估三組間終點(diǎn)事件發(fā)生率并用Log-rank法進(jìn)行比較。采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析吸煙及其他協(xié)變量對(duì)終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)能力。本研究中所有P值均為雙尾檢驗(yàn)P值。對(duì)于兩組之間的比較結(jié)果差異，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線(xiàn)資料比較（表1）

吸煙組和已戒煙組患者均以男性為主，分別占95.34%和96.33%，與非吸煙組和已戒煙組相比，吸煙組患者的年齡更?。≒＜0.0001），合并高血壓（P=0.0002）、糖尿?。≒=0.0052）、既往PCI史（P＜0.0001）比例更低。吸煙組入院診斷急性心肌梗死（包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死）比例高達(dá)41.30%，較已戒煙組和非吸煙組明顯增高（P＜0.0001），其中ST段抬高型心肌梗死占20.48%，非ST段抬高型心肌梗死占20.82%。

2.2 三組患者病變特點(diǎn)及介入治療情況比較（表2）

吸煙組患者病變范圍較彌漫，且吸煙組患者中血栓、完全閉塞、復(fù)雜病變比例明顯增高（P＜0.05）。患者的靶病變數(shù)量、置入支架總長(zhǎng)度、術(shù)前SYNTAX評(píng)分和術(shù)后殘余SYNTAX評(píng)分在三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 三組患者的基線(xiàn)資料比較[例（%）]

表2 三組患者病變特點(diǎn)及介入治療情況比較[例（%）]

2.3 三組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較（表3）

非吸煙組、已戒煙組和吸煙組中分別有1 130例（96.7%）、286例（95.3%）和846例（96.2%）患者完成了2年隨訪。吸煙組、已戒煙組和非吸煙組的MACE發(fā)生率分別是11.23%、13.64%和12.21%，三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.540）。吸煙組的心肌梗死發(fā)生率低于已戒煙組和非吸煙組（P=0.530），吸煙組的血運(yùn)重建率高于非吸煙組和已戒煙組（P=0.600)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與已戒煙組和非吸煙組比較，吸煙組的TLF發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048）。吸煙組的心原性死亡和靶血管相關(guān)心肌梗死發(fā)生率均低于已戒煙組和非吸煙組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。吸煙組的缺血驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率明顯低于非吸煙組和已戒煙組（P=0.032）。此外，兩年隨訪中，吸煙組的ARC定義的支架內(nèi)血栓事件低于戒煙組和非吸煙組（P=0.042）。三組間出血事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.850）。

2.4 以全因死亡及TLF為終點(diǎn)的多因素分析（表4、5）

對(duì)三組全因死亡率以及TLF進(jìn)行多因素COX分析，將年齡、性別、BMI、高血壓、高脂血癥、腦血管疾病、吸煙、病變長(zhǎng)度、術(shù)前SYNTAX評(píng)分納入多因素COX分析模型中。吸煙并非全因死亡率和TLF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P均＞0.05），其中年齡、糖尿病為全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P均＜0.05），年齡、術(shù)前SYNTAX評(píng)分為T(mén)LF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P均＜0.05）。

表3 三組患者的隨訪2年結(jié)果[例（%）]

表4 以全因死亡為終點(diǎn)的多因素COX分析

表5 以靶病變失敗為終點(diǎn)的多因素COX分析

3 討論

PCI為治療冠心病的主要手段之一。介入技術(shù)的發(fā)展和創(chuàng)新給冠心病患者的治療和生存帶來(lái)了重大影響[1]。吸煙作為全球公認(rèn)的冠心病危險(xiǎn)因素，對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的長(zhǎng)期預(yù)后不利，與心血管疾病的發(fā)病率及死亡率都密切相關(guān)[11]。因此，有關(guān)預(yù)防和治療冠心病的指南都建議所有患者應(yīng)戒煙。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙組冠心病患者較非吸煙組和戒煙組年齡更小，同時(shí)合并高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素較少。與此同時(shí)，吸煙組急性心肌梗死比例顯著增高，患者可能從戒煙中獲益，急性心肌梗死事件與非吸煙者類(lèi)似，甚至更低。因此，吸煙可導(dǎo)致冠心病的發(fā)病年齡提前，心肌梗死發(fā)生率增高,這與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果一致[12,13]。

然而，關(guān)于吸煙對(duì)PCI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響目前仍存在爭(zhēng)議。Gerber等[7]的一項(xiàng)納入1 521例患者并且平均隨訪13.2年的研究得出了持續(xù)吸煙者死亡率高的結(jié)論。同樣，隨訪5年的SYNTAX研究顯示吸煙者較非吸煙者及戒煙者再發(fā)心肌梗死、死亡、卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[14]。然而，有研究卻顯示，吸煙者預(yù)后要好于非吸煙者，即所謂的“吸煙悖論”現(xiàn)象[3]。Chen等[6]在一項(xiàng)納入8 761例的多中心臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，行PCI的患者中，吸煙者的靶病變血運(yùn)重建率更低，并且在校正基線(xiàn)資料以后仍得出上述結(jié)論。Christiansen等[9]回顧了行PCI的STEMI患者共985 174例，結(jié)果顯示吸煙患者住院時(shí)間更短，住院期間死亡率更低。同樣在CADILLAC研究中，共入選了行介入治療的急性心肌梗死患者2 082例，平均隨訪1年，得出吸煙組的死亡率顯著低于非吸煙組的結(jié)果[11]。在本研究中同樣觀察到了“吸煙悖論”現(xiàn)象。經(jīng)過(guò)2年隨訪，三組人群的MACE事件無(wú)明顯差異，但吸煙組的全因死亡率明顯低于戒煙組和非吸煙組。此外，本研究所有患者均接受新一代藥物涂層支架，結(jié)果顯示：即使吸煙組的血栓、慢性閉塞及復(fù)雜病變率高于非吸煙組，吸煙組的TLF發(fā)生率卻更低，且戒煙組并無(wú)額外獲益。這一現(xiàn)象的出現(xiàn)可能有以下幾方面的原因。首先，可能也與吸煙者年齡一般較輕，合并其他冠心病危險(xiǎn)因素相對(duì)較少有關(guān)。其次，與吸煙者更不關(guān)心自己的身體健康有關(guān)，即使有反復(fù)的心絞痛發(fā)作，但吸煙者更不傾向進(jìn)一步就診[14]。而非吸煙者可能在疾病加重之前就已經(jīng)開(kāi)始尋求醫(yī)療幫助。本研究中發(fā)現(xiàn)所有血運(yùn)重建方面，吸煙組血運(yùn)重建率高于非吸煙組和已戒煙組，但缺血性驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建率在吸煙組最低，結(jié)果與這一假設(shè)相符。與此同時(shí)，也有研究表明吸煙者對(duì)抗血小板藥物，尤其是氯吡格雷的反應(yīng)性增加，從而導(dǎo)致更強(qiáng)的血小板功能抑制效應(yīng)[15,16]。此外，研究結(jié)果可能與隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短以及特定人群有關(guān)[5,17]。尤其是部分研究者在進(jìn)行基線(xiàn)資料的進(jìn)一步校正后得出中性的結(jié)果[18]。但“吸煙悖論”的確切機(jī)制尚未明確，其是否成立，不同的研究結(jié)論仍有爭(zhēng)議。但通過(guò)多因素分析顯示，吸煙并非全因死亡率和TLF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，故在真實(shí)世界中，吸煙并不能使患者在終點(diǎn)事件上取得獲益。

即使“吸煙悖論”這一現(xiàn)象存在，不能簡(jiǎn)單認(rèn)為可以從吸煙中獲益。大量的證據(jù)已經(jīng)證明了吸煙的有害性。戒煙對(duì)改善心血管遠(yuǎn)期預(yù)后的積極影響毋庸置疑[8,19]。多項(xiàng)研究均表明，戒煙及減少吸煙量可顯著降低MACE發(fā)生。本研究結(jié)局上的差別很可能會(huì)被吸煙所致的長(zhǎng)期死亡率的增加所抵消。故在現(xiàn)實(shí)世界中仍需要繼續(xù)加強(qiáng)戒煙和控?zé)煿芾?。本研究尚存在以下局限性。首先，本研究的吸煙狀態(tài)為患者行介入治療時(shí)的基線(xiàn)資料，并未在隨訪中對(duì)患者的吸煙狀態(tài)進(jìn)行再次評(píng)估。其次，本研究雖為多中心隨機(jī)對(duì)照研究，但樣本容量相對(duì)較小，在下一步研究中尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以提高統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。