擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后獲得性血小板減少對患者遠期預(yù)后的影響

劉帥，趙延延，伏蕊，豐雷，朱成剛，尹棟，竇克非

獲得性血小板減少在急性冠狀動脈綜合征（ACS） 與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者中并不少見[1-4]。 ACS的治療措施如抗缺血、抗栓 、血運重建（如 PCI、冠狀動脈旁路移植術(shù) ）以及在危重患者中施行的主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP ）等操作和治療手段均會直接或間接導(dǎo)致血小板減少。既往研究顯示獲得性血小板減少癥與 ACS患者住院期間及近期不良事件存在明顯相關(guān)性[1-8]，但是對患者遠期預(yù)后的影響尚不清楚；同時針對穩(wěn)定性心絞痛及擇期PCI患者的相關(guān)研究仍十分匱乏；并且目前尚少見中國人群此類研究的相關(guān)報道。本研究旨在探索擇期PCI患者術(shù)后血小板減少癥的發(fā)生率及其對患者遠期預(yù)后的影響，并分析血小板減少癥發(fā)生的獨立預(yù)測因子。

1 資料與方法

研究對象: 2013-01至2013-12于阜外醫(yī)院擇期行PCI手術(shù)患者共有10 031例，采用血小板計數(shù)＜150×109/L作為血小板減少診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，去掉術(shù)前血小板計數(shù)已＜150×109/L 的1 441例患者及術(shù)后血小板計數(shù)缺失的319例患者，共有8 271例患者作為研究人群。根據(jù)術(shù)后血小板計數(shù)水平分為血小板正常組（7 617例），血小板減少組 [654例，其中輕度血小板減少634例（7.67%），中、重度血小板減少20例（0.24%）]。比較兩組的臨床和冠狀動脈造影資料及術(shù)后隨訪情況，并分析PCI術(shù)后血小板減少的預(yù)測因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前血小板計數(shù)＜150×109/L。（2）術(shù)前或術(shù)后血小板計數(shù)缺失患者。（3） 合并嚴(yán)重肝臟、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病的患者。

方法：PCI術(shù)前記錄患者的年齡、性別、身高、心率、血壓、計算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2），記錄各種危險因素如吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、血脂異常等；患者術(shù)前均接受心臟彩色多普勒超聲心動圖檢查。并于住院當(dāng)日或次日清晨（空腹≥8 h）PCI術(shù)前抽取靜脈血，檢測血常規(guī)、血生化等常規(guī)術(shù)前化驗。利用CKD-EPI方程估算腎小球濾過率（eGFR）。行冠狀動脈造影記錄冠狀動脈病變特點及PCI血運重建情況。PCI術(shù)后次日清晨復(fù)查血常規(guī)。術(shù)后血小板減少定義為術(shù)后血小板計數(shù)＜150×109/L[9]。其中輕度血小板減少為：血小板計數(shù)100×109/L ～150×109/L；中度血小板減少為：血小板計數(shù)50×109/L～100×109/L；重度血小板減少為：血小板計數(shù)＜50×109/L。

隨訪：研究人員分別在住院期間、術(shù)后1、6、12、24、30個月對患者進行隨訪，包括門診、電話和書信隨訪，主要記錄患者發(fā)生的主要不良心血管事件（MACE）、支架內(nèi)血栓、出血事件。

臨床事件定義： MACE包括所有全因死亡（包括心原性和非心原性死亡）、非致死性再發(fā)心肌梗死和靶血管血運重建。心原性死亡為明確由心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常等原因?qū)е碌乃劳?，或不能用其它明確原因解釋的死亡。靶血管血運重建定義對于靶血管任何節(jié)段，包括靶病變、病變近端和遠端的主支以及該主支的所有分支，重復(fù)進行的PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)。支架內(nèi)血栓參照美國學(xué)術(shù)聯(lián)合研究會定義[10]。應(yīng)用出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（BARC）的標(biāo)準(zhǔn)定義出血[11]，其中2型、3型及5型的出血定義為嚴(yán)重出血。

統(tǒng)計學(xué)方法：統(tǒng)計學(xué)分析均在SAS 9.4系統(tǒng)中進行，連續(xù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以t檢驗進行比較，分類資料以數(shù)量均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或百分數(shù)記錄，采用χ2檢驗，必要時采用Fisher精確檢驗。應(yīng)用多因素COX比例風(fēng)險回歸模型評估血小板減少是否為影響預(yù)后事件的獨立危險因素。應(yīng)用多元Logistic回歸分析影響血小板減少的預(yù)測因素。定量指標(biāo)組間比較采用成組t檢驗；定性指標(biāo)組間比較采用似然比卡方檢驗或Fisher精確檢驗。所有統(tǒng)計分析均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線特征（表1）：與PCI術(shù)后血小板正常組比較,血小板減少組更多見于高齡[（57.58±10.26）歲 vs （60.46±9.90）歲，P＜0.0001]、 男 性（75.2% vs 79.4%，P=0.0148）、 低 體 重 [BMI：（25.99±3.20）kg/m2vs（25.65±3.05）kg/m2，P=0.0083]、糖尿?。?8.9%vs 35.0%，P=0.0011）、既往心肌梗死（17.5%vs 20.9%，P=0.0320）、 既 往 PCI史（21.7% vs 25.2%，P=0.0380）、既往腦血管病史（10.3%vs 13.6%，P=0.0099）、 肌 酐 清 除 率 減 低[（99.31±28.02）ml/min vs（93.69±26.04）ml/min，P＜0.0001]、 術(shù) 前 血 小 板 計 數(shù) 低[（223.02±48.77）×109/L vs（167.54±18.83）×109/L，P＜0.0001]的患者。

表1 兩組患者基線特征[例（%）]

兩組患者臨床事件比較（表2、表3）：8 271例患者平均隨訪30個月，與血小板正常組比較,血小板減少組其全因死亡率明顯增加（1.0% vs 2.3%P=0.0086），心原性死亡率明顯增加（0.5% vs 1.2%P=0.0261）， 心肌梗死發(fā)生率、出血發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率呈升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組總MACE差異無統(tǒng)計學(xué)意義（10.4% vs 11.5%P=0.4151）。

表2 兩組患者30個月隨訪事件結(jié)果[例（%）]

表3 兩組患者支架內(nèi)血栓結(jié)果[例（%）]

獲得性血小板減少與預(yù)后事件的COX回歸分析（表4）：進一步分析輕度血小板減少患者隨訪30個月其全因死亡（HR= 2.079，95%CI：1.112～3.885，P=0.0218）、 出血（HR=1.346，95%CI：1.001～1.809，P=0.0489） 的發(fā)生風(fēng)險較血小板正?；颊呙黠@升高。而中、重度血小板減少患者與血小板正常患者比較，其心原性死亡率增加約13倍（HR=13.578，95%CI：1.812～101.750，P=0.0111）、支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加約 7 倍（HR=7.765，95%CI：1.064～56.679，P=0.0433）、心肌梗死發(fā)生率增加約11倍（HR=11.309，95%CI： 2.749～46.530，P=0.0008）。

獲得性血小板減少預(yù)測因子多元Logistic回歸分析結(jié)果（表5）：以是否發(fā)生術(shù)后血小板減少為因變量，以年齡、性別、BMI、糖尿病史、高血壓史、吸煙史、肌酐清除率、既往心肌梗死病史、術(shù)前血小板計數(shù)、既往PCI病史、既往CABG病史、左主干病變?yōu)樽宰兞?，進行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示肌酐清除率水平（OR=0.993，95%CI：0.989～0.996 ，P＜0.0001）、術(shù)前血小板計數(shù)（OR=0.924，95%CI： 0.918～0.930，P＜0.0001）及糖尿病史（OR=1.283，95%CI：1.056～1.558 ，P=0.0123）均為患者PCI術(shù)后獲得性血小板減少發(fā)生的獨立預(yù)測因素。

表4 獲得性血小板減少與預(yù)后事件的COX回歸分析

表5 獲得性血小板減少預(yù)測因子多元Logistic回歸分析

3 討論

本研究通過單中心大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)回顧性分析擇期PCI患者獲得性血小板減少發(fā)生率及其對患者預(yù)后影響。其主要發(fā)現(xiàn)為：（1） 獲得性血小板減少在擇期PCI患者中并不少見，發(fā)生率約7.91%。（2） 與血小板正常組相比，血小板減少組隨訪30個月其全因死亡率及心原性死亡率明顯增加。（3）盡管本研究中獲得性中、重度血小板減少發(fā)生率低，但與血小板正?；颊呦啾绕湫g(shù)后30個月心原性死亡率增加約13倍、支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加約7倍、心肌梗死發(fā)生率增加約11倍。（4） 采用多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示低肌酐清除率水平、低基礎(chǔ)血小板數(shù)值及糖尿病史均為患者PCI術(shù)后血小板減少發(fā)生的獨立預(yù)測因素。

根據(jù)血小板減少診斷標(biāo)準(zhǔn)不同及研究入組的人群不同，目前獲得性血小板減少的發(fā)生率存在一定的差異。對于ACS住院患者，較早的四項研究[5-8]采取血小板計數(shù)低于100×109/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，得出獲得性血小板減少癥發(fā)生率分別為2.9%、2.4%、2.5%、4.0%。而ACUTIY研究及CRUSAD研究則采取低于150×109/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，得出其發(fā)生率分別為6.8%，13.0%。本研究中、重度血小板減少發(fā)生率遠低于既往研究，原因可能為既往研究入組人群多為高危ACS患者，而本研究人群為擇期PCI患者，多為穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高型ACS患者，術(shù)中及術(shù)后Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑使用率及主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）使用率較低。而輕度血小板減少的發(fā)生率與既往研究結(jié)果接近，但其遠期全因死亡、出血發(fā)生風(fēng)險較血小板正?；颊咭衙黠@升高并具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此采用血小板計數(shù)小于150×109/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，增加了診斷的敏感性，提高了臨床警覺性，利于獲得性血小板減少癥的早期識別與處理。

既往研究入組人群多為高危ACS患者，部分患者未行PCI治療，并缺乏患者遠期預(yù)后的分析。本研究入組人群均為擇期PCI患者，其中穩(wěn)定性心絞痛及無癥狀心肌缺血者約占50%，平均30個月的隨訪結(jié)果顯示血小板減少組較血小板正常組全因死亡率、心原性死亡率顯著增加，出血發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率也呈升高趨勢。同時隨著血小板減少的程度加重，對患者預(yù)后影響逐漸加深。獲得性血小板減少癥影響患者預(yù)后的可能原因如下：（1）血小板減少直接引起患者出血和輸血率增高，而出血與輸血是冠心病患者缺血事件、死亡等不良事件風(fēng)險增加的明確預(yù)測因子。（2） 抗栓治療中并發(fā)肝素誘導(dǎo)血小板減少癥和血栓性血小板減少性紫癜的患者易發(fā)生冠狀動脈血栓 ，進而引起缺血、心肌梗死和死亡[12]。（3）血小板減少癥導(dǎo)致患者停用標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療或其它指南推薦的治療，從而引起血小板激活、凝血級聯(lián)反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，最終誘發(fā)支架內(nèi)血栓與心肌損傷，造成不良事件的發(fā)生[13]。

由于患者在PCI術(shù)中及術(shù)后需合并多種抗血小板及抗栓藥物治療，因此導(dǎo)致術(shù)后血小板減少的原因多樣[14]。肝素目前廣泛用于PCI圍術(shù)期血栓的預(yù)防和治療。但肝素可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生針對肝素—PF4的特異性抗體，抗原抗體復(fù)合物激活血小板，從而出現(xiàn)消耗性的血小板減少和血栓形成，即肝素誘導(dǎo)的血小板減少的發(fā)病機制[15]。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑相關(guān)的血小板減少癥則通常發(fā)生于首次用藥后 1～24 h 內(nèi)，并且血小板計數(shù)可能突然降至20×109/L[16]。對于接受此類治療的患者，首次用藥前和用藥后2～4 h 、24 h 監(jiān)測血小板計數(shù)可以進行早期診斷。而在危重患者中使用的IABP治療會機械性破壞循環(huán)中的血小板，已成為導(dǎo)致血小板減少癥明確原因之一[17]。另外在血小板計數(shù)檢測中，由于使用乙二胺四乙酸（EDTA ）抗凝可以引起血小板聚集 、黏附，使測得的血小板計數(shù)低于實際循環(huán)中的血小板數(shù)，導(dǎo)致EDTA依賴性假性血小板減少癥[18]，是臨床需要首先排除的引起血小板減少的原因之一。因此，早期明確血小板減少原因并采用正確的治療措施對改善患者預(yù)后有重要意義。

本研究得出獲得性血小板減少的獨立預(yù)測因子為低術(shù)前血小板計數(shù)，低肌酐清除率及糖尿病病史。ACUTIY研究得出ACS患者獲得性血小板減少的危險因素為高齡、男性、肌酐清除率下降、低術(shù)前血小板計數(shù)、陳舊性心肌梗死、既往冠狀動脈旁路移植術(shù)病史[1]。CRUSADE研究顯示其危險因素為低體重指數(shù)、心力衰竭、低血壓、入院時心動過速、腎功能受損、低術(shù)前血小板計數(shù)[3]。CADILLAC研究得出其危險因素為糖尿病、低體重、低術(shù)前血小板計數(shù)[7]。由此可見合并低術(shù)前血小板計數(shù)、腎功能不全的患者為獲得性血小板減少癥發(fā)生的高危人群。同時對于高齡、低體重、心力衰竭、既往陳舊性心肌梗死的患者住院期間應(yīng)密切監(jiān)測血小板數(shù)值，合理選用抗血小板及抗凝藥物。

局限性：（1）本研究是一項回顧性的單中心研究，需要多中心前瞻性隨機研究來進一步明確擇期PCI術(shù)后患者血小板減少的發(fā)生率及其危險因素。（2） 本研究未能進一步明確血小板減少的原因，減弱了對臨床的指導(dǎo)價值。（3） 血小板減少組患者未進一步復(fù)查血常規(guī)，不除外假性血小板減低可能。

綜上所述，獲得性血小板減少癥在擇期PCI術(shù)后患者中已不少見，且與患者遠期不良事件發(fā)生密切相關(guān)。積極查明血小板減少原因并合理用藥能改善患者預(yù)后。同時需要更多的大規(guī)模研究來明確PCI術(shù)后患者血小板減少癥的發(fā)生率及危險因素，制定適合國人的血小板減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高對獲得性血小板減少癥的認識。