劉帥,趙延延,伏蕊,豐雷,朱成剛,尹棟,竇克非
獲得性血小板減少在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS) 與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者中并不少見[1-4]。 ACS的治療措施如抗缺血、抗栓 、血運(yùn)重建(如 PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) )以及在危重患者中施行的主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(IABP )等操作和治療手段均會(huì)直接或間接導(dǎo)致血小板減少。既往研究顯示獲得性血小板減少癥與 ACS患者住院期間及近期不良事件存在明顯相關(guān)性[1-8],但是對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚不清楚;同時(shí)針對(duì)穩(wěn)定性心絞痛及擇期PCI患者的相關(guān)研究仍十分匱乏;并且目前尚少見中國人群此類研究的相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探索擇期PCI患者術(shù)后血小板減少癥的發(fā)生率及其對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響,并分析血小板減少癥發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。
研究對(duì)象: 2013-01至2013-12于阜外醫(yī)院擇期行PCI手術(shù)患者共有10 031例,采用血小板計(jì)數(shù)<150×109/L作為血小板減少診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],去掉術(shù)前血小板計(jì)數(shù)已<150×109/L 的1 441例患者及術(shù)后血小板計(jì)數(shù)缺失的319例患者,共有8 271例患者作為研究人群。根據(jù)術(shù)后血小板計(jì)數(shù)水平分為血小板正常組(7 617例),血小板減少組 [654例,其中輕度血小板減少634例(7.67%),中、重度血小板減少20例(0.24%)]。比較兩組的臨床和冠狀動(dòng)脈造影資料及術(shù)后隨訪情況,并分析PCI術(shù)后血小板減少的預(yù)測(cè)因素。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)<150×109/L。(2)術(shù)前或術(shù)后血小板計(jì)數(shù)缺失患者。(3) 合并嚴(yán)重肝臟、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病的患者。
方法:PCI術(shù)前記錄患者的年齡、性別、身高、心率、血壓、計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2),記錄各種危險(xiǎn)因素如吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、血脂異常等;患者術(shù)前均接受心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查。并于住院當(dāng)日或次日清晨(空腹≥8 h)PCI術(shù)前抽取靜脈血,檢測(cè)血常規(guī)、血生化等常規(guī)術(shù)前化驗(yàn)。利用CKD-EPI方程估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)。行冠狀動(dòng)脈造影記錄冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)及PCI血運(yùn)重建情況。PCI術(shù)后次日清晨復(fù)查血常規(guī)。術(shù)后血小板減少定義為術(shù)后血小板計(jì)數(shù)<150×109/L[9]。其中輕度血小板減少為:血小板計(jì)數(shù)100×109/L ~150×109/L;中度血小板減少為:血小板計(jì)數(shù)50×109/L~100×109/L;重度血小板減少為:血小板計(jì)數(shù)<50×109/L。
隨訪:研究人員分別在住院期間、術(shù)后1、6、12、24、30個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪,包括門診、電話和書信隨訪,主要記錄患者發(fā)生的主要不良心血管事件(MACE)、支架內(nèi)血栓、出血事件。
臨床事件定義: MACE包括所有全因死亡(包括心原性和非心原性死亡)、非致死性再發(fā)心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建。心原性死亡為明確由心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常等原因?qū)е碌乃劳?,或不能用其它明確原因解釋的死亡。靶血管血運(yùn)重建定義對(duì)于靶血管任何節(jié)段,包括靶病變、病變近端和遠(yuǎn)端的主支以及該主支的所有分支,重復(fù)進(jìn)行的PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。支架內(nèi)血栓參照美國學(xué)術(shù)聯(lián)合研究會(huì)定義[10]。應(yīng)用出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BARC)的標(biāo)準(zhǔn)定義出血[11],其中2型、3型及5型的出血定義為嚴(yán)重出血。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均在SAS 9.4系統(tǒng)中進(jìn)行,連續(xù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,以t檢驗(yàn)進(jìn)行比較,分類資料以數(shù)量均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或百分?jǐn)?shù)記錄,采用χ2檢驗(yàn),必要時(shí)采用Fisher精確檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估血小板減少是否為影響預(yù)后事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)用多元Logistic回歸分析影響血小板減少的預(yù)測(cè)因素。定量指標(biāo)組間比較采用成組t檢驗(yàn);定性指標(biāo)組間比較采用似然比卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)分析均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
兩組患者基線特征(表1):與PCI術(shù)后血小板正常組比較,血小板減少組更多見于高齡[(57.58±10.26)歲 vs (60.46±9.90)歲,P<0.0001]、 男 性(75.2% vs 79.4%,P=0.0148)、 低 體 重 [BMI:(25.99±3.20)kg/m2vs(25.65±3.05)kg/m2,P=0.0083]、糖尿?。?8.9%vs 35.0%,P=0.0011)、既往心肌梗死(17.5%vs 20.9%,P=0.0320)、 既 往 PCI史(21.7% vs 25.2%,P=0.0380)、既往腦血管病史(10.3%vs 13.6%,P=0.0099)、 肌 酐 清 除 率 減 低[(99.31±28.02)ml/min vs(93.69±26.04)ml/min,P<0.0001]、 術(shù) 前 血 小 板 計(jì) 數(shù) 低[(223.02±48.77)×109/L vs(167.54±18.83)×109/L,P<0.0001]的患者。
表1 兩組患者基線特征[例(%)]
兩組患者臨床事件比較(表2、表3):8 271例患者平均隨訪30個(gè)月,與血小板正常組比較,血小板減少組其全因死亡率明顯增加(1.0% vs 2.3%P=0.0086),心原性死亡率明顯增加(0.5% vs 1.2%P=0.0261), 心肌梗死發(fā)生率、出血發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率呈升高趨勢(shì),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組總MACE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.4% vs 11.5%P=0.4151)。
表2 兩組患者30個(gè)月隨訪事件結(jié)果[例(%)]
表3 兩組患者支架內(nèi)血栓結(jié)果[例(%)]
獲得性血小板減少與預(yù)后事件的COX回歸分析(表4):進(jìn)一步分析輕度血小板減少患者隨訪30個(gè)月其全因死亡(HR= 2.079,95%CI:1.112~3.885,P=0.0218)、 出血(HR=1.346,95%CI:1.001~1.809,P=0.0489) 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較血小板正常患者明顯升高。而中、重度血小板減少患者與血小板正?;颊弑容^,其心原性死亡率增加約13倍(HR=13.578,95%CI:1.812~101.750,P=0.0111)、支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加約 7 倍(HR=7.765,95%CI:1.064~56.679,P=0.0433)、心肌梗死發(fā)生率增加約11倍(HR=11.309,95%CI: 2.749~46.530,P=0.0008)。
獲得性血小板減少預(yù)測(cè)因子多元Logistic回歸分析結(jié)果(表5):以是否發(fā)生術(shù)后血小板減少為因變量,以年齡、性別、BMI、糖尿病史、高血壓史、吸煙史、肌酐清除率、既往心肌梗死病史、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、既往PCI病史、既往CABG病史、左主干病變?yōu)樽宰兞?,進(jìn)行多元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示肌酐清除率水平(OR=0.993,95%CI:0.989~0.996 ,P<0.0001)、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)(OR=0.924,95%CI: 0.918~0.930,P<0.0001)及糖尿病史(OR=1.283,95%CI:1.056~1.558 ,P=0.0123)均為患者PCI術(shù)后獲得性血小板減少發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。
表4 獲得性血小板減少與預(yù)后事件的COX回歸分析
表5 獲得性血小板減少預(yù)測(cè)因子多元Logistic回歸分析
本研究通過單中心大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)回顧性分析擇期PCI患者獲得性血小板減少發(fā)生率及其對(duì)患者預(yù)后影響。其主要發(fā)現(xiàn)為:(1) 獲得性血小板減少在擇期PCI患者中并不少見,發(fā)生率約7.91%。(2) 與血小板正常組相比,血小板減少組隨訪30個(gè)月其全因死亡率及心原性死亡率明顯增加。(3)盡管本研究中獲得性中、重度血小板減少發(fā)生率低,但與血小板正常患者相比其術(shù)后30個(gè)月心原性死亡率增加約13倍、支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加約7倍、心肌梗死發(fā)生率增加約11倍。(4) 采用多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示低肌酐清除率水平、低基礎(chǔ)血小板數(shù)值及糖尿病史均為患者PCI術(shù)后血小板減少發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。
根據(jù)血小板減少診斷標(biāo)準(zhǔn)不同及研究入組的人群不同,目前獲得性血小板減少的發(fā)生率存在一定的差異。對(duì)于ACS住院患者,較早的四項(xiàng)研究[5-8]采取血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn),得出獲得性血小板減少癥發(fā)生率分別為2.9%、2.4%、2.5%、4.0%。而ACUTIY研究及CRUSAD研究則采取低于150×109/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn),得出其發(fā)生率分別為6.8%,13.0%。本研究中、重度血小板減少發(fā)生率遠(yuǎn)低于既往研究,原因可能為既往研究入組人群多為高危ACS患者,而本研究人群為擇期PCI患者,多為穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高型ACS患者,術(shù)中及術(shù)后Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑使用率及主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(IABP)使用率較低。而輕度血小板減少的發(fā)生率與既往研究結(jié)果接近,但其遠(yuǎn)期全因死亡、出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較血小板正常患者已明顯升高并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此采用血小板計(jì)數(shù)小于150×109/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn),增加了診斷的敏感性,提高了臨床警覺性,利于獲得性血小板減少癥的早期識(shí)別與處理。
既往研究入組人群多為高危ACS患者,部分患者未行PCI治療,并缺乏患者遠(yuǎn)期預(yù)后的分析。本研究入組人群均為擇期PCI患者,其中穩(wěn)定性心絞痛及無癥狀心肌缺血者約占50%,平均30個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示血小板減少組較血小板正常組全因死亡率、心原性死亡率顯著增加,出血發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率也呈升高趨勢(shì)。同時(shí)隨著血小板減少的程度加重,對(duì)患者預(yù)后影響逐漸加深。獲得性血小板減少癥影響患者預(yù)后的可能原因如下:(1)血小板減少直接引起患者出血和輸血率增高,而出血與輸血是冠心病患者缺血事件、死亡等不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加的明確預(yù)測(cè)因子。(2) 抗栓治療中并發(fā)肝素誘導(dǎo)血小板減少癥和血栓性血小板減少性紫癜的患者易發(fā)生冠狀動(dòng)脈血栓 ,進(jìn)而引起缺血、心肌梗死和死亡[12]。(3)血小板減少癥導(dǎo)致患者停用標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療或其它指南推薦的治療,從而引起血小板激活、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)及炎癥反應(yīng),最終誘發(fā)支架內(nèi)血栓與心肌損傷,造成不良事件的發(fā)生[13]。
由于患者在PCI術(shù)中及術(shù)后需合并多種抗血小板及抗栓藥物治療,因此導(dǎo)致術(shù)后血小板減少的原因多樣[14]。肝素目前廣泛用于PCI圍術(shù)期血栓的預(yù)防和治療。但肝素可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)肝素—PF4的特異性抗體,抗原抗體復(fù)合物激活血小板,從而出現(xiàn)消耗性的血小板減少和血栓形成,即肝素誘導(dǎo)的血小板減少的發(fā)病機(jī)制[15]。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑相關(guān)的血小板減少癥則通常發(fā)生于首次用藥后 1~24 h 內(nèi),并且血小板計(jì)數(shù)可能突然降至20×109/L[16]。對(duì)于接受此類治療的患者,首次用藥前和用藥后2~4 h 、24 h 監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)可以進(jìn)行早期診斷。而在危重患者中使用的IABP治療會(huì)機(jī)械性破壞循環(huán)中的血小板,已成為導(dǎo)致血小板減少癥明確原因之一[17]。另外在血小板計(jì)數(shù)檢測(cè)中,由于使用乙二胺四乙酸(EDTA )抗凝可以引起血小板聚集 、黏附,使測(cè)得的血小板計(jì)數(shù)低于實(shí)際循環(huán)中的血小板數(shù),導(dǎo)致EDTA依賴性假性血小板減少癥[18],是臨床需要首先排除的引起血小板減少的原因之一。因此,早期明確血小板減少原因并采用正確的治療措施對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義。
本研究得出獲得性血小板減少的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子為低術(shù)前血小板計(jì)數(shù),低肌酐清除率及糖尿病病史。ACUTIY研究得出ACS患者獲得性血小板減少的危險(xiǎn)因素為高齡、男性、肌酐清除率下降、低術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、陳舊性心肌梗死、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)病史[1]。CRUSADE研究顯示其危險(xiǎn)因素為低體重指數(shù)、心力衰竭、低血壓、入院時(shí)心動(dòng)過速、腎功能受損、低術(shù)前血小板計(jì)數(shù)[3]。CADILLAC研究得出其危險(xiǎn)因素為糖尿病、低體重、低術(shù)前血小板計(jì)數(shù)[7]。由此可見合并低術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、腎功能不全的患者為獲得性血小板減少癥發(fā)生的高危人群。同時(shí)對(duì)于高齡、低體重、心力衰竭、既往陳舊性心肌梗死的患者住院期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血小板數(shù)值,合理選用抗血小板及抗凝藥物。
局限性:(1)本研究是一項(xiàng)回顧性的單中心研究,需要多中心前瞻性隨機(jī)研究來進(jìn)一步明確擇期PCI術(shù)后患者血小板減少的發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素。(2) 本研究未能進(jìn)一步明確血小板減少的原因,減弱了對(duì)臨床的指導(dǎo)價(jià)值。(3) 血小板減少組患者未進(jìn)一步復(fù)查血常規(guī),不除外假性血小板減低可能。
綜上所述,獲得性血小板減少癥在擇期PCI術(shù)后患者中已不少見,且與患者遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生密切相關(guān)。積極查明血小板減少原因并合理用藥能改善患者預(yù)后。同時(shí)需要更多的大規(guī)模研究來明確PCI術(shù)后患者血小板減少癥的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素,制定適合國人的血小板減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn),提高對(duì)獲得性血小板減少癥的認(rèn)識(shí)。