急性創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病機(jī)制

劉海波 綜述，周發(fā)春 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科 400016）

急性創(chuàng)傷性凝血?。╝cute traumatic coagulopathy，ATC）是由組織損傷和休克驅(qū)動(dòng)的機(jī)體早期內(nèi)源性凝血功能障礙過程，與多發(fā)傷患者的病死率增加和不良預(yù)后相關(guān)。損傷控制性復(fù)蘇診療策略主要是針對創(chuàng)傷性出血患者相對較長的院前診斷治療階段。ATC的主要機(jī)制是嚴(yán)重創(chuàng)傷后內(nèi)皮細(xì)胞活化產(chǎn)物蛋白C引起的快速抗凝和纖維蛋白溶解。持續(xù)失血、低體溫、酸中毒和血液稀釋可加重ATC，并導(dǎo)致全身止血系統(tǒng)的紊亂。雖然目前血小板活化、纖溶酶原應(yīng)用、內(nèi)皮功能紊亂等與神經(jīng)－激素路徑之間的相互作用在ATC發(fā)病機(jī)制中所起的作用仍不確切，但上述的相互作用的研究有可能為ATC的治療提供新的靶點(diǎn)。傳統(tǒng)凝血試驗(yàn)（standard coagulation tests，SCT）檢測在嚴(yán)重創(chuàng)傷性出血的早期診療中意義不大。血栓彈力圖分析儀（thrombelastography，TEG）、旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定法（rotational thrombelastometry／－graphy，ROTEM）等，可以快速地評估全血中凝血?jiǎng)恿W(xué)，在創(chuàng)傷性出血的診療中比SCT更具有價(jià)值。

創(chuàng)傷性凝血障礙（trauma－induced coagulopathy TIC）是機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷后多因素的作用下的全身凝血系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致機(jī)體不能維持正常止血功能的一種疾病。在嚴(yán)重創(chuàng)傷后的超急性期，凝血功能障礙是可以檢測到的，這點(diǎn)支持了ATC是早期內(nèi)源性過程的假說［1］。ATC是由組織創(chuàng)傷和低灌注驅(qū)動(dòng)，其特征是全身抗凝及纖溶亢進(jìn)［2］。凝血功能是先天性免疫系統(tǒng)不可或缺的一部分，內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C的激活似乎是ATC的主要發(fā)病機(jī)制，也許是機(jī)體創(chuàng)傷后炎性反應(yīng)的一部分［3－5］。持續(xù)失血、靜脈輸注晶體液或紅細(xì)胞等低凝血液產(chǎn)物導(dǎo)致的血液稀釋、酸血癥、凝血因子消耗以及逐漸出現(xiàn)的低體溫可導(dǎo)致凝血功能紊亂進(jìn)一步加重，最終導(dǎo)致TIC［6］。

ATC患者的病死率接近50%，這類患者需要更多地輸入血液制品，同時(shí)也增加了該病發(fā)病率。靶向輸血治療預(yù)后可能會(huì)有所改善，然而，由于對ATC發(fā)病機(jī)制的理解不夠，因此最佳的治療措施受到一定限制。本綜述簡要地總結(jié)了目前對ATC的主要機(jī)制及快速診斷方法在早期鑒別凝血病中的作用。

1 ATC的臨床特征

ATC的特征為血凝塊強(qiáng)度的功能性降低而凝血時(shí)間只發(fā)生較小變化［7］。依靠ROTEM，如果5min內(nèi)血凝塊振幅小于35mm，就能夠診斷ATC，并且在預(yù)測是否有必要進(jìn)行大量輸血的價(jià)值上ROTEM可以與TEG相媲美［8］。ATC病情進(jìn)展迅速，研究顯示高達(dá)25%～35%的患者在到達(dá)急診室時(shí)就已經(jīng)存在急性凝血功能障礙［9－10］。失血導(dǎo)致的死亡占創(chuàng)傷患者早期病死率的40%，如果同時(shí)合并有凝血病，其病死率將增加4倍，存活者的創(chuàng)傷出血發(fā)病率也會(huì)明顯增高。一項(xiàng)超過5 000例患者的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，以凝血酶原比例（PTr）1.2為閾值定義ATC具有臨床意義。當(dāng)PTr＞1.2時(shí)，患者病死率及對血液制品的需求逐漸增加，呈一定的線性關(guān)系，PTr／INR＞1.5過去通常用于作為凝血病診斷的閾值，研究證明此閾值并不能夠檢測出其中的16%預(yù)后不良的患者。

大量觀察性研究發(fā)現(xiàn)ATC即凝血時(shí)間延長，可以作為多臟器衰竭、膿毒癥并發(fā)癥以及重癥監(jiān)護(hù)狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)［11］。臨床研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，ATC的發(fā)生與組織創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在有組織低灌注（代謝性酸中毒）的情況下其關(guān)系更為明顯［12］。在對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和臨床患者的觀察中發(fā)現(xiàn)，在大量晶體液復(fù)蘇造成血液稀釋效應(yīng)之前，ATC就已發(fā)生。此外，在體溫高于33℃的情況下患者凝血病就已經(jīng)發(fā)生（低溫低于33℃時(shí)會(huì)損害合成纖維蛋白原，凝血酶的產(chǎn)生及血小板功能），說明ACT的發(fā)生與另一種機(jī)制有關(guān)。

ATC是創(chuàng)傷院前治療階段（最初的幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)）TIC發(fā)生的核心機(jī)制，而其他凝血障礙原因在全身TIC的進(jìn)展過程中僅作為輔助因素起到一定的貢獻(xiàn)作用。戰(zhàn)爭或惡劣環(huán)境導(dǎo)致現(xiàn)場滯留及轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的延長（＞2h）可能改變整個(gè)臨床癥狀。休克時(shí)間延長、低體溫以及容量消耗可能增加ATC的發(fā)生率，進(jìn)而成為引起凝血障礙的獨(dú)立因素。院前診斷和目標(biāo)性容量復(fù)蘇需要把這些因素考慮在內(nèi)。由于院前處理與病程發(fā)展的病理機(jī)制密切相關(guān)，因而在創(chuàng)傷現(xiàn)場，那些不能在30 min內(nèi)進(jìn)行全面創(chuàng)傷治療，需進(jìn)行RDCR的患者需要一個(gè)更好的輸血策略。

2 ATC的發(fā)病機(jī)制

從細(xì)胞模型的止血作用認(rèn)識(shí)血小板磷脂膜基本的重要性，血管內(nèi)皮細(xì)胞是凝血因子匯集和裂解的平臺(tái)，這些凝血因子在血管內(nèi)皮損傷部位匯集和裂解達(dá)到平衡，形成穩(wěn)定的血凝塊附著。幾乎沒有證據(jù)表明組織損傷的隔離消耗凝血因子的機(jī)制與彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）類似［13］。組織損傷啟動(dòng)促凝血物質(zhì)暴露、凝集，例如，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的組織因子，但嚴(yán)重創(chuàng)傷患者在沒有休克的情況下凝血功能障礙是非常罕見的。嚴(yán)重酸中毒（pH＜7.1）好像是僅伴有輕度凝血時(shí)間延長的凝血功能紊亂產(chǎn)生的必要條件。酸血癥對體內(nèi)凝血的確切影響仍然不明，相對于組織低灌注和休克，臨床上很難確定pH值的精確抑制作用。

當(dāng)前輸血策略，凝血障礙的創(chuàng)傷患者在凝血酶生成受損的前提下，使用高劑量的新鮮冰凍血漿（FFP）。然而，除凝血因子Ⅴ以外的凝血因子損傷后保持在直接相，水平遠(yuǎn)高于實(shí)驗(yàn)顯示延長凝血試驗(yàn)，例如，＜30%的酶活性保持在直接相［3，14］。此外，兩個(gè)臨床研究報(bào)道，傷后凝血酶生成實(shí)際上可能是增加的，這提示在ATC止血作用中的其他組成成分可能具有更重要的機(jī)制［15］。許多回顧性研究提出改進(jìn)的結(jié)果早期使用高劑量的血漿，雖然血液與血漿的最佳比例還沒有被定義。所以假想，早期的FFP的療效可能不是簡單地因?yàn)槟蜃拥奶鎿Q。初步數(shù)據(jù)已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了修復(fù)和恢復(fù)內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物作為一種可能的替代源的好處［16］。

3 內(nèi)源性抗凝和蛋白C路徑

之前已經(jīng)提出了ATC是由活化的蛋白C功能介導(dǎo)的［17］。人和動(dòng)物的研究證實(shí)了創(chuàng)傷性休克與早期蛋白C損耗、血栓調(diào)節(jié)蛋白的增加及凝血因子Ⅴ的降低有關(guān)，提示在ATC中蛋白 C的路徑的激活［3，18］。Johansson等［17］通過研究神經(jīng)－激素軸證明了多糖蛋白復(fù)合物的降解與休克／組織低灌注有關(guān)。值得注意的是，凝血酶的生成、蛋白C的活化以及纖溶亢進(jìn)都有可能被內(nèi)皮細(xì)胞多糖－蛋白復(fù)合物降解觸發(fā)。可以想象，組織低灌注可能啟動(dòng)“凝血酶開關(guān)”，從而導(dǎo)致纖維蛋白和活化蛋白C（aPC）的產(chǎn)生。組織創(chuàng)傷后，在組織低灌注和大量凝血酶產(chǎn)生的情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血栓調(diào)節(jié)蛋白，并與凝血酶形成絡(luò)合物，使之功能轉(zhuǎn)為抗凝。凝血酶減少促進(jìn)纖維蛋白原與凝血酶結(jié)合產(chǎn)物凝血酶調(diào)節(jié)蛋白活化物PC的裂解，進(jìn)而抑制輔助因子Ⅴa和Ⅷa。

目前，只有一些小型研究支持ATC的“蛋白C學(xué)說”。最近通過測量一組300例創(chuàng)傷患者血中aPC水平，為“蛋白C學(xué)說”提供了進(jìn)一步有力證據(jù)［4］。研究證明，血液中aPC水平越高，血凝塊強(qiáng)度則越差，病死率越高，血量需求更大，但是凝血時(shí)間變化不大。相比Ⅴ和Ⅷ因子，不接受aPC－介導(dǎo)的裂解的蛋白酶（因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）均保持在正常水平的活動(dòng)。為確定蛋白C通路的潛在重要性，研究者們在創(chuàng)傷出血的小鼠模型中用單克隆抗體阻斷aPC抗凝血功能或從基因水平抑制aPC通路，ATC發(fā)生率減少［18］。這一過程可以在一定程度上解釋促凝治療在一些嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中導(dǎo)致aPC水平增加、反常性抗凝作用及效果有限的潛在機(jī)制（例如，大劑量的血漿、活化的凝血因子Ⅶa）［11］。新鮮冰凍血漿除了可以補(bǔ)充凝血因子外，可能還有其他更重要的作用，即對多糖－蛋白復(fù)合物修復(fù)，而多糖－蛋白復(fù)合物能夠改善創(chuàng)傷出血患者的預(yù)后在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕弦呀?jīng)得到了證明［16］。這些研究結(jié)果表明活化蛋白C是ATC的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制，并且為創(chuàng)傷出血的診療提供了一個(gè)新的方向。

4 纖維蛋白原及纖溶

正常的止血是依賴于血纖維蛋白原作為底物形成凝塊的過程，但是對于充分止血有很大的爭議［11］。無論是實(shí)驗(yàn)室研究還是眾多臨床回顧性研究都證實(shí)在ATC中纖維蛋白原的水平都是迅速下降的，雖然沒有達(dá)到歷史公認(rèn)的需補(bǔ)充纖維蛋白原的閾值水平（＜0.8～1.0μg／L）。纖維蛋白原耗竭可見于大量輸血的患者，并且與不良預(yù)后相關(guān)。此外，在損傷控制性復(fù)蘇過程中，盡管予以不斷提高血漿／血小板輸注比例，纖維蛋白原水平并不能予以完全糾正至正常水平［17－18］。全血黏彈凝血試驗(yàn)（ROTEM、TEG）已經(jīng)證實(shí)，補(bǔ)充纖維蛋白原能夠糾正凝血功能障礙［11］。額外補(bǔ)充了纖維蛋白原的患者比沒有補(bǔ)充纖維蛋白原的患者預(yù)后更佳，這一點(diǎn)提示了纖維蛋白原在ATC發(fā)病機(jī)制及治療中發(fā)揮著重要作用。

纖維蛋白原丟失的確切機(jī)制仍有待闡明，原因是因子Ⅴ是惟一達(dá)到臨界水平（＜30%）的凝血因子，并且病理研究結(jié)果提示DIC在創(chuàng)傷患者中是非常少見的［13］。嚴(yán)重酸中毒、嚴(yán)重的低溫（＜32℃）以及血液稀釋已經(jīng)被證明可以降低纖維蛋白原，盡管在創(chuàng)傷性凝血病的急性期階段（即ATC階段）這些因素是意義不大的。在嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷的研究中已經(jīng)證明過度的纖維蛋白原降解、血凝塊的增大與不良預(yù)后有關(guān)［19－21］。凝血的激活解除了多條裂解途徑的抑制，纖維蛋白原降解可能是ATC纖維蛋白原水平降低的一種原因。

纖溶亢進(jìn)出現(xiàn)在大部分嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中，是ATC的一個(gè)關(guān)鍵組分［22］。雖然在創(chuàng)傷后早期纖維蛋白溶解的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)已嚴(yán)重升高，但由于診斷工具（ROTEM、TEG）的靈敏度較低，纖溶亢進(jìn)的診斷還是有一定限制的。休克、組織缺氧、循環(huán)中兒茶酚胺和血管內(nèi)皮損傷都是纖溶的強(qiáng)效激活劑，但是其激活的確切機(jī)制仍不清楚。目前研究已證明在創(chuàng)傷休克患者血液中纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑－1（PAI－1）有減少而組織纖溶酶原活性有提高［2］。過度的蛋白C的活化會(huì)損耗PAI－1，結(jié)果是導(dǎo)致纖溶活性被抑制，從而進(jìn)一步影響ATC病理生理機(jī)制中的PC途徑。

最近的一項(xiàng)大型的多中心CRASH－2實(shí)驗(yàn)已明確證明抗纖溶藥物如氨甲環(huán)酸（TXA）能減少創(chuàng)傷性出血患者擇期手術(shù)術(shù)中出血量并且能提高近期生存率［23］。亞組分析表明，TXA對創(chuàng)傷性休克（收縮壓水平75mm Hg）最有效，可能是因?yàn)檫@類組別的患者纖溶活性最大。創(chuàng)傷性出血的作用機(jī)理尚不清楚，在創(chuàng)傷出血的早期階段直觀早期的應(yīng)用TXA可以抑制纖維蛋白溶解［24－25］，有利于血凝塊形成，減少輸血需求。TXA可以激活抗炎路徑，理論上能調(diào)節(jié)嚴(yán)重創(chuàng)傷出血患者的免疫應(yīng)答，從而理論上減少炎癥反應(yīng)的并發(fā)癥。

5 血小板功能障礙

血小板活化和纖維蛋白生成是相互依存的過程。在ATC患者中，血小板功能障礙在很大程度上是未知的，但是在嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者時(shí)非常明顯的。理論上，急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙合并休克及低體溫等通過中斷的激活和黏附途徑共同造成血小板功能異常，但是迄今為止，在創(chuàng)傷患者中針對血小板功能異常只有非常有限的機(jī)制研究。

大量紅細(xì)胞懸液、新鮮冰凍下降以及其他液體輸入可能會(huì)引起稀釋性血小板減少癥。然而，在創(chuàng)傷出血的早期階段，血小板通常會(huì)保持一定的水平，不至于引起臨床意義上的凝血功能障礙［15］。血小板輸注可能不是糾正ATC及TIC所必需的，因?yàn)榧词乖谘“屣@著減少的情況下，補(bǔ)充纖維蛋白原就能明顯改善血凝塊的強(qiáng)度。此外，在一項(xiàng)利用ROTEM和輸血算法來指導(dǎo)ATC患者目標(biāo)導(dǎo)向性輸血的試驗(yàn)中，大約1／3的創(chuàng)傷出血患者僅僅輸注了纖維蛋白原和凝血酶原復(fù)合物而沒有輸注血小板就取得了較好的療效［26］。然而，輸注正常功能的血小板還是有其他好處，例如可以有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)和一定程度上有利于控制炎性反應(yīng)和感染等并發(fā)癥。

嚴(yán)重創(chuàng)傷結(jié)果增加了血小板的激活，加快了血小板的聚集和黏附。在生存者與死亡者之間，作為衡量血小板功能障礙的指標(biāo)，血小板聚集能力差別不大，但是血小板計(jì)數(shù)存在著顯著的差異。最具挑戰(zhàn)性的問題仍然是研究這些血小板如何積極參與損傷部位的血栓形成。因此，這些血小板的采樣和分析是否能反應(yīng)血小板的功能仍有待觀察。

6 早期識(shí)別創(chuàng)傷性凝血病的快速診斷方法

由于診斷結(jié)果延誤后凝血篩查反應(yīng)的有效性，對大量輸血的預(yù)測力差以及無法量化血凝塊的形成及其強(qiáng)度，因此實(shí)驗(yàn)室凝血篩查對創(chuàng)傷出血患者的治療價(jià)值有限［11］。之前所定義的ATC，主要指通過ROTEM法在5min內(nèi)檢測到的血凝塊強(qiáng)度下降，并伴隨輕度的PT和APTT的變化。這些凝血試驗(yàn)是以貧血小板的血漿為標(biāo)本的來評估凝血酶原時(shí)間，且上述實(shí)驗(yàn)是基于止血細(xì)胞模型，因此，凝血實(shí)驗(yàn)測量值反映的實(shí)際意義值得懷疑。延遲輸血增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及輸血量，可想而知，凝血試驗(yàn)僅僅是一種能夠反映損傷的嚴(yán)重程度、代謝功能障礙或與組織損傷相關(guān)炎癥的指標(biāo)。

在過去10余年，ROTEM和TEG技術(shù)被應(yīng)用來快速診斷ATC得到了快速的發(fā)展?？梢岳萌ㄟ^全血凝血功能試驗(yàn)來評估ATC患者的血凝動(dòng)態(tài)，并且發(fā)現(xiàn)ATC外傷患者具有其標(biāo)志性的凝血彈性動(dòng)態(tài)［7］。能在5～10min內(nèi)通過監(jiān)測全血中血凝塊強(qiáng)度來預(yù)測是否需合理、準(zhǔn)確的進(jìn)行大量輸血策略。ROTEM和TEG技術(shù)的檢出率高達(dá)71%，遠(yuǎn)高于通過傳統(tǒng)測量（PTr＞1.2）43%的檢出率。一些小型研究已經(jīng)提出ROTEM可用于創(chuàng)傷患者的目標(biāo)導(dǎo)向性治療，但是這些觀點(diǎn)仍有待驗(yàn)證，目前需要更多大型的、多中心的研究來確定ROTEM和TEG是否能夠提高患者的預(yù)后。這些全血檢測試驗(yàn)的最重要的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是對纖溶亢進(jìn)的監(jiān)測，但是由于裂解痕跡只在極度亢進(jìn)情況下才表現(xiàn)明顯，所以限制了檢測的靈敏度［10］。全血檢測試驗(yàn)是反應(yīng)凝血因子和凝血酶生成的較好指標(biāo)，并且可能成為新的止血金標(biāo)準(zhǔn)，特別是在多病因?qū)е碌哪δ苷系K的急性期，比如TIC。

7 總 結(jié)

ATC是一種由組織損傷和全身低灌注引起的內(nèi)源性凝血功能障礙。蛋白C活化物以及隨后出現(xiàn)的抗凝作用、纖溶亢進(jìn)以及纖維蛋白原消耗是ATC的主要機(jī)制。其他公認(rèn)導(dǎo)致創(chuàng)傷性凝血病的原因如體溫、酸中毒、外源性血液稀釋凝血加劇了創(chuàng)傷患者低凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致全身性TIC。創(chuàng)傷患者的纖維蛋白原代謝、血小板功能障礙以及內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物的作用機(jī)理仍需要進(jìn)一步闡明，但它們?nèi)钥赡苁茿TC復(fù)雜多因子發(fā)病機(jī)制之一。深入挖掘ATC與TIC之間的關(guān)系，進(jìn)一步了解長時(shí)間院前凝血障礙的主要機(jī)制，可能會(huì)改變RDCR治療策略。ROTEM和TEG等床旁快速檢測儀提高了ATC的診斷速度，但是如果想優(yōu)化創(chuàng)傷出血的早期治療，進(jìn)一步充分的研究了解ATC的病理生理是很有必要的。

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