維生素D和鈣劑的補(bǔ)充對AIDS患者骨密度影響的研究

高偉 趙明興 張龍?

艾滋病（AIDS）已成為嚴(yán)重威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的出現(xiàn)，AIDS患者病死率顯著降低，存活時(shí)間顯著延長。研究報(bào)道，接受HAART患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯增高。本實(shí)驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、對照研究，探討大劑量維生素D和鈣劑的補(bǔ)充是否能減少AIDS患者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療相關(guān)的骨質(zhì)丟失。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2016年9月至2017年1月本院門診及住院艾滋?。ˋIDS）起始治療患者134例。男128例，女6例；年齡21～55歲，平均34.2歲。均選擇使用替諾福韋，拉米夫定和依非韋倫三種藥物初始治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：補(bǔ)鈣量＞500mg/d，補(bǔ)充維生素D＞800 IU/d，任何一種雙磷酸鹽的使用，近期使用糖皮質(zhì)激素，骨質(zhì)疏松病史，活動性甲狀腺疾病，腎功能異常，鈣磷代謝異常，妊娠、哺乳、絕經(jīng)婦女，各種原因無法使用上述一線起始治療方案的患者。隨機(jī)分為觀察組和對照組。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。所有患者均知情并簽同意書。

表1 兩組患者基線資料比較（）

表1 兩組患者基線資料比較（）

程(月) n 年齡 男性［n(%)］CD4細(xì)胞HIV病程(月) BMI(kg/m2) 血漿VL(lg拷貝/ml) GFR(ml/min)觀察組 63 32.8±9.8 61(96.8)310±76 20.1±10.7 21.5±2.5 4.7±0.5 113.65±26.58對照組 56 35.2±10.7 53(94.6)318±90 19.0±12.3 22.3±2.1 4.9±0.7 122.18±32.19 P值 0.71 0.89 0.80 0.37 0.19 0.29 0.46

1.2 方法 觀察組予碳酸鈣1000mg/d（珠海同源藥業(yè)有限公司），并分別在第1、13、25、37周口服Vitamin D3（上海信誼金朱藥業(yè)有限公司）30萬IU，平均量約3600IU/d，告知其日常飲食注意事項(xiàng)以促進(jìn)藥物的吸收。對照組口服安慰劑。使用雙能X線骨密度測量儀（DXA）分別在兩組起始治療、治療后第48周行全髖關(guān)節(jié)、腰椎（L1～4）骨密度測定。按骨密度（BMD）和Z值水平評價(jià)治療前后的骨密度變化情況，并比較差異性。分別在兩組起始治療、治療后第24、48周進(jìn)行血清25（OH）D，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物，CD4 細(xì)胞數(shù)量等檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料用（）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用［M（Q1，Q3）］表示。正態(tài)分布資料采用配對t檢驗(yàn)或單因素方差分析，非正態(tài)分布采用二樣本wilcoxon W檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 AIDS起始治療患者134例。95.5%為男性，CD4細(xì)胞數(shù)量（315±86）cells/mm3。10例未納入研究范圍。119例完成最后隨訪（觀察組63例，對照組56例），5例（觀察組2例，對照組3例）因各種原因未能完成隨訪，原因是依從性差、搬遷、拘留等。

2.2 兩組患者BMD和Z值比較 見表2。

表2 兩組患者BMD和Z值比較（）

表2 兩組患者BMD和Z值比較（）

項(xiàng)目 部位 組別 初診時(shí) 第48周 P值BMD(g/cm2)髖部 觀察組 1.11±0.13 1.07±0.15 ＞ 0.05對照組 1.09±0.10 0.85±0.11 ＜0.05腰椎 觀察組 1.23±0.19 1.18±0.20 ＞ 0.05對照組 1.20±0.15 0.91±0.19 ＜0.05 Z值 髖部［M（Q1，Q3）］ 觀察組 0.31（-0.90，1.50） 0.33（-0.95，1.50） ＞ 0.05對照組 0.35（-0.80，1.30） -0.50（-1.80，0.80） ＜0.05腰椎［M（Q1，Q3）］ 觀察組 0.45（-0.70，1.50） 0.50（-0.50，1.50） ＞ 0.05對照組 0.45（-0.80，1.70） -0.25（-1.20，0.70） ＜0.05

2.3 兩組患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物和甲狀旁腺激素水平比較 見表3。

表3 兩組患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物和甲狀旁腺激素水平（）

表3 兩組患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物和甲狀旁腺激素水平（）

注：與初診比較，*P＜0.05

甲狀旁腺激素（pg/ml）觀察組 初診 41.0±6.2 43.1±9.2 0.39±0.12 24.1±9.1 24周 60.6±5.1* 62.9±12.1 * 0.51±0.18 * 24.6±7.8 48周 65.9±6.3 * 46.5±11.5 0.41±0.14 25.9±10.1對照組 初診 43.4±10.9 49.1±12.0 0.35±0.10 25.4±6.7 24周 25.6±6.1* 69.4±9.3 * 0.59±0.19 * 34.3±10.7 *48周 24.9±5.3* 67.3±11.6 * 0.57±0.17 * 41.9±9.3*組別 時(shí)間 25（OH）D（ng/ml）骨形成標(biāo)記物（P1NP）（ng/ml）骨吸收標(biāo)記物（CTX）（ng/ml）

3 討論

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療明顯提高艾滋病毒（HIV）感染者和AIDS患者的生存率和生存質(zhì)量，期望壽命顯著延長。然而其他的相關(guān)并發(fā)癥明顯增加，其中包括骨質(zhì)疏松和骨折。艾滋病對骨密度產(chǎn)生的影響可表現(xiàn)以下三個(gè)方面：（1）HIV感染機(jī)體后不僅可直接感染人成骨樣細(xì)胞，病毒蛋白r（Vpr）增加破骨細(xì)胞的活性［1］，且破壞免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)處于持續(xù)激活狀態(tài)，HIV感染的機(jī)體內(nèi)存在大量激活的單核細(xì)胞和T細(xì)胞會引起骨質(zhì)疏松等較多不良反應(yīng)［2］。（2）HIV 感染影響體內(nèi)多種激素的分泌水平，從而間接的影響骨密度，如在HIV-1感染者中，性腺功能減退發(fā)生率高于非HIV-1感染人群，對性腺功能減退的HIV-1感染者補(bǔ)充性激素可以改善骨密度［3］。（3）抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對骨代謝的影響可能機(jī)制包括抗病毒藥物對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞有直接干擾作用，也可能是影響腎臟功能和維生素D的代謝［4］。

髖關(guān)節(jié)及椎體骨密度丟失常發(fā)生于起始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的第24～48周［5-6］。骨密度丟失表現(xiàn)出骨吸收標(biāo)記物的升高，隨之骨形成標(biāo)記物代償性升高。因此這些骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的升高提示骨代謝增加和過度的骨質(zhì)吸收［7］，這被認(rèn)為是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中最可能的骨量丟失機(jī)制。本資料中發(fā)現(xiàn)高劑量的維生素D與鈣劑的補(bǔ)充可以明顯對抗這種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療相關(guān)的副作用，雖然在24周骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物有一過性的上升，但48周恢復(fù)原來的水平，且有效避免骨密度的下降。具體原因可能是在前24周抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療導(dǎo)致的骨代謝增加占據(jù)優(yōu)勢，而隨后高劑量的維生素D與鈣劑的長期補(bǔ)充改善骨代謝。

替諾福韋（TFD）與骨密度下降密切相關(guān)，不僅發(fā)生在HIV患者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中，也發(fā)生在預(yù)防性使用該藥的過程中，比其他的NRTIs藥物更能導(dǎo)致骨量的丟失。TDF可導(dǎo)致甲狀旁腺激素的升高，增加維生素D結(jié)合蛋白的量，降低活性維生素D（1，25（OH）2D3）的水平［8］，因此TDF的使用伴維生素D的缺乏可以導(dǎo)致過量的骨量丟失。甲狀旁腺素水平隨著維生素D的補(bǔ)充而降低，在接受替諾福韋為主的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中甲狀旁腺素水平是明顯升高的［9］。本資料顯示，替諾福韋升高體內(nèi)甲狀旁腺素水平，而維生素D和鈣劑的補(bǔ)充可明顯減緩這種作用。由于甲狀旁腺激素的分泌是通過血鈣調(diào)節(jié)的，具有維持血清鈣磷濃度穩(wěn)定的作用，替諾福韋對于骨的副作用機(jī)制可能是破壞了血清鈣磷濃度的穩(wěn)定［10］，通過維生素D的生理作用機(jī)制對于對抗替諾福韋的這種副作用是十分重要的。依法韋侖（EFV）是一種有效的細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑，其中幾種酶參與維生素D的代謝。依法韋侖也可能會減少維生素D的底物和活性代謝分子［11］。本資料中，TDF、拉米夫定（3TC）與EFV共同作用下對照組表現(xiàn)出明顯的維生素D水平下降情況。而口服維生素D和鈣劑的情況下，維生素D水平明顯上升，未被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療所影響，因此骨密度的維持與維生素D水平是有關(guān)聯(lián)的。

本資料中，HIV患者使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療起始階段，大劑量補(bǔ)充維生素D和鈣劑，可以明顯增加25（OH）D水平，減緩骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的增長，可以預(yù)防第48周的髖關(guān)節(jié)及腰椎的骨質(zhì)丟失。雖然目前維生素D與AIDS骨量丟失相關(guān)性缺乏充分的證據(jù)，但補(bǔ)充維生素D對預(yù)防和治療骨量丟失十分有益［12］。

總之，每日高劑量的維生素D與鈣劑可以減少骨量丟失。這種變化也與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物與甲狀旁腺激素水平的變化相符合。維生素D與鈣劑價(jià)格低廉，依從性高，利用維生素D和鈣制劑輔助治療AIDS相關(guān)的骨量丟失，預(yù)防骨質(zhì)疏松降低骨折風(fēng)險(xiǎn)具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。以后將要進(jìn)一步研究抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療下，維生素D的長期作用引起的骨代謝的變化。