探討黃芪失笑散對高齡非血運重建冠心病患者的臨床療效及安全性

應飛 魏麗萍? 陳鐵龍

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）占世界人口非傳染性疾病死因的首位［1］，目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）等血運重建手段在冠心病的治療中占有重要地位，但血運重建治療在高齡冠心病患者中的比例較低，優(yōu)化藥物治療仍然是高齡冠心病患者治療的基礎。黃芪失笑散顆粒劑（冠心合劑）治療氣虛血瘀型冠心病，能有效緩解心肌缺血患者胸悶、胸痛、氣短乏力、心悸、心慌、頭暈等癥狀，減少心肌缺血負荷［2］。本研究旨在通過隨機對照的方法，評估高齡非血運重建氣虛血瘀型冠心病患者聯(lián)合應用常規(guī)西藥及黃芪失笑散顆粒劑治療的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2014年6月至2017年6月年齡≥75歲的非血運重建且中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型的冠心病住院患者78例。（1）納入標準：①既往或此次入院經(jīng)冠狀動脈造影或冠脈CTA檢查明確為冠心病診斷。②中醫(yī)辨病胸痹心痛，辨證分型為氣虛血瘀型。③年齡≥75歲。（2）排除標準：①以急性心肌梗死（包括ST段抬高性及非ST段抬高性）入院。②入院后或近1年內(nèi)曾接受PCI或冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）治療。③合并嚴重系統(tǒng)性疾病、活動性惡性腫瘤、嚴重臟器功能衰竭或疾病終末期等患者。④治療期間仍需服用其它中藥或中成藥患者。（3）中途退出：①出現(xiàn)嚴重急診臨床事件而影響目前任何治療方案。②治療期間出現(xiàn)排除標準中任意臨床事件。③患者不愿意繼續(xù)參與或臨床依從性差。④治療期間出現(xiàn)其他不能耐受的并發(fā)癥。依據(jù)數(shù)字隨機表法分為對照組和觀察組，各39例。對照組有4例中途退出或失訪，觀察組有3例中途退出或失訪，最終完成隨訪病例對照組35例，觀察組36例。其中對照組男16例，女19例，平均年齡（79.94±4.16）歲。觀察組男15例，女21例；平均年齡（80.19±4.59）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 （1）治療方案：對照組患者給予西醫(yī)標準化冠心?、蚣夘A防方案藥物治療，包括抗缺血治療（硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI）、抗血小板治療（阿司匹林/或氯吡格雷）及他汀類藥物等，觀察組在此基礎上加用黃芪失笑散顆粒劑（江陰天陰制藥廠）：組成為黃芪20g，蒲黃15g，五靈脂15g。中藥復方制劑療程1個月，通過電話隨訪、及門診追蹤隨訪3個月。（2）臨床資料采集：患者入院后及3個月后隨訪時，記錄其臨床癥狀及變化情況，包括心絞痛持續(xù)總時間、7d內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)以及舌苔、脈象、胸悶氣短等中醫(yī)癥候，中醫(yī)癥候積分表的制定參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》及《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導原則》［3］，填寫病例報告表（CRF表格）。分別于入組后次日清晨及3個月后隨訪時空腹抽取肘靜脈血標本，檢測血常規(guī)、血肝腎功能及心肌酶譜，分別完善心電圖、動態(tài)心電圖、頸動脈B超等檢查及復查。（3）治療有效率判斷：顯效：患者胸悶、胸痛等心絞痛癥狀完全消失，且中醫(yī)癥候積分改善≥70%；有效：治療后胸悶、胸痛等癥狀明顯緩解，且中醫(yī)癥候積分改善30%～69%；無效：治療前后無明顯變化或病情進展，且中醫(yī)癥候積分改善＜30%，治療總有效率為顯效率與有效率之和。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 心絞痛相關(guān)參數(shù)及癥狀積分比較 見表1、2。

表1 兩組治療前后心絞痛相關(guān)參數(shù)及中醫(yī)癥候積分比較（）

表1 兩組治療前后心絞痛相關(guān)參數(shù)及中醫(yī)癥候積分比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.01

組別 心絞痛持續(xù)總時間（min） 7d內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)（次） 癥狀積分觀察組 治療前 22.08±19.49 2.72±2.11 11.78±2.02治療后 4.66±4.31*# 0.78±0.72*# 4.03±1.76*#對照組 治療前 23.51±19.64 2.66±1.71 11.37±1.97治療后 7.89±7.03* 1.20±0.93* 5.28±2.46*

表2 兩組治療前后相關(guān)參數(shù)改善率比較（）

表2 兩組治療前后相關(guān)參數(shù)改善率比較（）

注：改善值=治療前參數(shù)-治療后參數(shù)；改善率=（治療前參數(shù)-治療后參數(shù)）/治療前參數(shù)。與對照組比較，*P＜0.05；#P＜0.01

組別 心絞痛持續(xù)時間 心絞痛發(fā)作次數(shù) 癥狀積分觀察組 改善值 17.42±16.41 2.72±2.11 7.75±2.22改善率 0.78±0.24 0.71±0.29* 0.65±0.16#對照組 改善值 15.63±14.49 2.66±1.71 6.09±2.06改善率 0.68±0.25 0.55±0.39 0.54±1.88

2.2 兩組治療總有效率比較 見表3。

表3 兩組治療總有效率比較（n）

2.3 兩組治療前后CK、CK-Mb、ALT及sCr水平比較 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05） 見表4。

表4 兩組治療前后CK、CK-Mb、ALT及sCr水平（）

表4 兩組治療前后CK、CK-Mb、ALT及sCr水平（）

組別 CK（IU/L） CK-Mb（IU/L） ALT（IU/L） sCr（μmol/L）觀察組 治療前 136±29.6 13±2.1 15±4.8 84±15.8治療后 138±21.1 12±2.7 14±5.9 78±13.2對照組 治療前 147±22.8 11±2.2 14±4.1 82±16.1治療后 142±25.3 12±2.9 16±5.2 79±15.5

2.4 并發(fā)癥及不良反應發(fā)生情況 兩組患者治療期間均未發(fā)生任何嚴重藥物不良反應或并發(fā)癥，對照組發(fā)生下肢輕度浮腫2例，輕度咳嗽1例，觀察組發(fā)生下肢浮腫1例，輕微咳嗽1例，腹瀉1例，比較兩組不良反應發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

隨著社會發(fā)展及生活方式的轉(zhuǎn)變，冠心病在我國發(fā)病率仍逐年升高，自1984年中國開展首例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，中國冠脈介入治療發(fā)展迅速，我國2016年介入治療數(shù)量＞66萬，但仍有部分患者因各種原因未能接受PCI治療。對于高齡老年人，血管慢性閉塞、冠狀動脈扭曲鈣化成角等的發(fā)生率明顯增加，增加介入治療難度，而支架植入后的圍手術(shù)期心肌損傷、介入后無復流、支架內(nèi)血栓形成、支架內(nèi)再狹窄以及各種出血風險等并發(fā)癥的發(fā)生率比一般人群明顯增加，高齡老年患者的PCI治療依從性也明顯下降。

冠心病屬于祖國醫(yī)學胸痹心痛范疇，血瘀證是其最核心的中醫(yī)病理基礎，除此之外可兼有氣虛、陰虛、痰濕、寒凝等，而高齡老人心腎漸虧，因此多伴有氣陰不足，因此在高齡胸痹心痛患者中氣虛血瘀型占有較高的比例。黃芪失效散顆粒劑具有補益心脾之氣、活化心胸之瘀滯的功效。方中黃芪味甘，性溫，歸脾、肺經(jīng)，是補氣要藥。五靈脂配蒲黃，二藥相須為用有活血散結(jié)、祛瘀止痛功效。研究［4］表明，黃芪失笑散能降低血脂，有效保護血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)的完整，對動脈粥樣硬化的形成具有預防作用。另一項研究［5］通過觀察冠心合劑對體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）分泌血管新生相關(guān)因子bFGF的影響，證實冠心合劑能提高HUVEC增殖率，增加bFGF含量，促進bFGF-mRNA表達，進而促進血管新生。相關(guān)臨床研究［6］也表明，加用冠心合劑可以升高冠心病患者PCI術(shù)后血清中NO水平，降低ET-l水平，表明其可以改善冠心病患者內(nèi)皮細胞功能。本資料顯示，對于高齡氣虛血瘀型冠心病患者，即便未行血運重建或再血管化的治療，在標準西藥治療的基礎上，聯(lián)合黃芪失笑散顆粒劑仍然可以進一步減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，改善患者相關(guān)中醫(yī)癥候積分，并可能減少心絞痛發(fā)作持續(xù)時間。

在藥物使用的安全性上，既往通過對小鼠及大鼠的急慢性毒理實驗［7］，均未發(fā)現(xiàn)該復方制劑有明顯的毒副作用，提示黃芪失笑散是一種低毒的中藥制劑，用于臨床是安全的。本資料中，通過隨訪均未發(fā)現(xiàn)兩組患者出現(xiàn)嚴重的臨床不良反應，其中輕度的浮腫及咳嗽考慮與鈣拮抗劑和ACEI類藥物使用有關(guān)，經(jīng)調(diào)整藥物后癥狀好轉(zhuǎn)，而觀察組出現(xiàn)1例輕度腹瀉患者也未證實與該復方制劑的相關(guān)性。另外通過對治療前后的CK、CK-Mb、ALT及sCr水平檢測及分析，提示治療前后患者的心肌酶譜、肝腎功能等各項指標無明顯統(tǒng)計學意義差異，在冠心?、蚣夘A防方案治療基礎上加用黃芪失笑散對該組患者肝腎功能無明顯影響，提示即使在高齡冠心病患者中使用黃芪失笑散顆粒劑也依然是安全的。

綜上所述，在標準冠心?、蚣夘A防方案基礎上，黃芪失笑散顆粒劑能夠提高高齡冠心病患者藥物治療的有效性，且臨床安全性較高，如果患者未能進行血運重建或再血管化治療，標準西藥治療以及聯(lián)用黃芪失笑散顆粒劑可作為一種優(yōu)化的藥物治療方案。