射波刀治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的生存及預(yù)后影響因素分析

李喜米，張高高

世界衛(wèi)生組織最近資料顯示，全球肺癌死亡率為31.2/10萬，我國肺癌死亡率為10.1/10萬，為癌癥死亡的第1位［1］。肺癌的病理類型分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌 （non－small cell lung cancer，NSCLC），其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%。而非小細(xì)胞肺癌主要包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞肺癌，分別占肺癌的 40%、25%、15%［2］。 目前Ⅰ、Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌仍以手術(shù)治療為主，且手術(shù)治療效果最為肯定，Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，以及無手術(shù)適應(yīng)證的患者如高齡、合并心肺功能障礙者及拒絕手術(shù)者需以內(nèi)科綜合治療為主［3］，放射治療是局部晚期非小細(xì)胞肺癌局部治療的最佳治療手段，隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展尤其是射波刀治療系統(tǒng)的發(fā)明，局部晚期非小細(xì)胞肺癌的放射治療效果已經(jīng)可以與手術(shù)相媲美［4］。射波刀治療系統(tǒng)是近些年新興的四維立體定向放療系統(tǒng)，具有高度精確、可實(shí)時(shí)追蹤、大分割等優(yōu)勢(shì)，其療效是否優(yōu)于常規(guī)放療以及其最優(yōu)分割劑量均尚未形成定論，仍需進(jìn)一步研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集筆者所在中心2013年8月—2015年8月所有接受射波刀治療的NSCLC患者信息，并挑選分期為Ⅲa、Ⅲb期者共120例，此分期嚴(yán)格按照UICC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。其中男69例，女51例。采用支氣管鏡或CT引導(dǎo)下穿刺明確病理類型，分出腺癌46例，鱗狀細(xì)胞癌50例，大細(xì)胞癌15例，因無法穿刺或拒絕穿刺等原因?qū)е虏±聿幻鞔_者9例。年齡42～87歲，平均64.5歲。腫瘤GTV體積1.34 cm3～915.333 cm3，中位體積 80.8 cm3，且與主支氣管及支氣管樹之間的距離均＞1 cm。入組患者均未接受手術(shù)治療；72例患者接受2周期GP方案誘導(dǎo)化療，30例患者接受2周期DP方案誘導(dǎo)化療，18例患者未接受化療；中位隨訪時(shí)間32個(gè)月。

1.2 治療方法所有患者均采用由美國Accuracy公司生產(chǎn)的第三代射線立體定向放射外科治療系統(tǒng)（射波刀）實(shí)施放療。32例患者采用呼吸同步追蹤術(shù)，在 CT引導(dǎo)下將1～4枚純金顆粒（fiducial）植入腫瘤內(nèi)部或周邊，一般金標(biāo)植入1 W后進(jìn)行CT掃描定位，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為腫瘤體積（GTV）在 X、Y、Z 軸方向分別外放3 mm、4 mm、5 mm。88例患者采用椎體追蹤技術(shù)使用真空袋將患者體位固定后行CT掃描定位，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為腫瘤體積（GTV）在X、Y、Z軸方向分別外放6 mm、6 mm、8 mm。因?yàn)榉蔚撞枯^肺尖活動(dòng)度大，肺尖部可適當(dāng)減小外放距離，肺底部可適當(dāng)增大外放距離，CT斷層厚度均為1.25 mm，均需勾畫雙肺及胸腔內(nèi)重要器官。處方劑量給至76%～88%的等劑量線 （中位80%的等劑量曲線），選擇80～150個(gè)非共同面的射線束以獲得更好的劑量分布。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用壽命表法分析以射波刀治療為主的局部中晚期NSCLC患者的壽命情況并做出生存曲線圖。選擇可能影響患者生存時(shí)間的9個(gè)因素，使用Cox回歸模型做生存分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 以射波刀治療為主的局部晚期NSCLC患者的生存分析入組120例，其中8例失訪，實(shí)際共回訪112例。根據(jù)電話回訪每個(gè)入組者的現(xiàn)況，判斷患者接受治療后的生存時(shí)間，其中生存時(shí)間最長(zhǎng)者為40個(gè)月，最短者為1個(gè)月，以6個(gè)月為組距分組，定義死亡為陽性事件，進(jìn)行壽命表繪制，得出Ⅲa、Ⅲb期NSCLC患者自接受治療后1年生存率為34%，2年生存率為27%，3年生存率為27%，中位生存時(shí)間為11.9個(gè)月（表1），累積生存曲線（圖1）可見曲線與生存率等于0.2的曲線不相交。

2.2 Cox回歸模型分析射波刀治療肺癌患者的影響因素單變量檢驗(yàn)結(jié)果，4個(gè)變量 “size”（腫瘤大?。?、“gender”（性別）、“pathology”（病理類型）、“SD”（單次劑量）差異有顯著性意義（P＜0.05），且 4個(gè)變量的回歸系數(shù)均大于0，即相對(duì)危險(xiǎn)度大于1。綜合上述，4個(gè)自變量的模型估計(jì)，腫瘤體積較大的患者死亡的危險(xiǎn)性高；接受治療的女性患者較男性生存率高；鱗癌較腺癌有更好的治療效果；單次劑量越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。見表2、圖2。

表 1 Ⅲa、Ⅲb期NSCLC患者壽命表

表 2 多種影響因素相關(guān)性的參數(shù)估計(jì)

圖 1 Ⅲa、Ⅲb期NSCLC患者生存曲線

圖 2 射波刀治療肺癌患者的生存曲線

3 討論

目前手術(shù)切除仍然是早期NSCLC的最主要治療手段，且治愈率可達(dá)80%，5年生存率超過60%［5］。所以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是肺癌治療的關(guān)鍵所在。但由于大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已經(jīng)處于晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，且老年NSCLC患者自身?xiàng)l件是否能夠耐受手術(shù)尚需評(píng)估，故對(duì)于無法手術(shù)切除的肺癌，放療可明顯增加局部控制率，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移及其他部位轉(zhuǎn)移者也是一種尚可接受的治療手段［6］。有研究表明，常規(guī)放療照射癌組織時(shí)，正常組織接受量較大，且治療單次劑量小，生物劑量小，治療時(shí)間長(zhǎng)等導(dǎo)致了局部腫瘤控制率低，復(fù)發(fā)率高，Ⅲa、Ⅲb的NSCLC患者經(jīng)常規(guī)直線加速器治療后，中位生存期為10個(gè)月；2年生存率，10%～15%；5年生存率 5%［7，8］。

射波刀又稱立體定向外科治療系統(tǒng)，是由機(jī)器人操作的半自動(dòng)化現(xiàn)代放射治療裝備，精度可達(dá)到1 mm以下，具有實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)系統(tǒng)，精確腫瘤細(xì)胞，大大減少了對(duì)正常組織的損傷，使得放療并發(fā)癥發(fā)生率大幅度下降，提高患者的生活質(zhì)量，降低了患者對(duì)于放射治療的排斥力度［9］。它有著新型的非等中心、非共面、非聚焦的治療模式，使得放療醫(yī)師可以更加靈活地提高靶區(qū)劑量，縮短總治療時(shí)間，提高生物劑量。筆者回訪患者射波刀治療后情況發(fā)現(xiàn)，較普通直線加速器，射波刀治療后的患者有較好的生存率，且患者治療后的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)。

筆者對(duì)可能影響射波刀治療的因素也做了分析，分別收集患者的處方劑量、放療次數(shù)、單次劑量、生物有效劑量、腫瘤大小、性別、年齡、腫瘤分期及病理分型等資料，制作了Cox回歸模型，模型顯示經(jīng)射波刀治療的患者，生存時(shí)間與腫瘤大小、性別、病理類型、SD單次劑量之間的關(guān)系較為密切。4個(gè)指標(biāo)相對(duì)危險(xiǎn)度均大于1，腫瘤體積指標(biāo)說明腫瘤越大者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，也就是說T分期越晚，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，這與國內(nèi)許多研究的結(jié)果相符合［10］，Alexander［11］報(bào)道，淋巴結(jié)體積和原發(fā)瘤體積大小均與局部控制率和生存率有關(guān)；性別指標(biāo)說明男性的死亡風(fēng)險(xiǎn)要大于女性；病理類型指標(biāo)說明腺癌患者比鱗癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高，這可能與大多數(shù)報(bào)道［12，13］認(rèn)為的鱗癌對(duì)放射治療較為敏感相關(guān)；單次劑量指標(biāo)表明，越小劑量的單次劑量擁有越長(zhǎng)的生存時(shí)間，這與單次大劑量增加生存率的結(jié)論是相反的［14，15］，分析原因可能與入組患者腫瘤大小相關(guān)，腫瘤大者的單次劑量必定大于腫瘤體積較小者，使筆者得出單次劑量越大者死亡風(fēng)險(xiǎn)越大的結(jié)論，但具體原因，還有待于進(jìn)一步更加嚴(yán)謹(jǐn)和有針對(duì)性地試驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上所述，腫瘤大小及照射使用的單次劑量是影響治療的關(guān)鍵因素，其次女性鱗癌患者會(huì)有更加理想的預(yù)后效果。對(duì)于目標(biāo)人群定期體檢，及早發(fā)現(xiàn)疾病，并第一時(shí)間治療仍然是治療腫瘤的重中之重；認(rèn)真嚴(yán)格的篩選患者基本條件，可以更高效的分配醫(yī)療資源，使射波刀治療效果最大化；如何使用最有效的單次劑量是醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該關(guān)注的主要問題。