肝素鈉與比伐盧定對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠脈綜合征患者影響的對(duì)比研究

劉丹亮，穆金興

急性冠脈綜合征（ACS）是臨床常見危重心血管疾病之一，也是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致心源性死亡的主要原因［1］。ACS主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死3種類型［2-3］，主要病理改變?yōu)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞而引發(fā)的心肌缺血性壞死［4］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）可有效開通梗死相關(guān)動(dòng)脈、重建心肌血運(yùn)、恢復(fù)心肌血流灌注、縮小心肌梗死面積、改善左心室功能，有利于降低ACS患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，已成為目前臨床治療ACS的主要手段［5］，但PCI易導(dǎo)致血管壁損傷及冠狀動(dòng)脈斑塊破裂，引發(fā)血栓形成并造成血管急性閉塞［6-7］，因此PCI圍術(shù)期進(jìn)行合理有效的抗凝及抗血小板治療具有重要臨床意義［8］。肝素鈉、比伐盧定均是PCI中常用抗凝藥物，但二者的應(yīng)用效果尚存在一定爭(zhēng)議。本研究旨在比較肝素鈉與比伐盧定對(duì)行PCI的ACS患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月—2016年2月在北京燕化醫(yī)院行PCI的ACS患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)［9-10］：（1）經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為ACS；（2）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在明確的本研究所用藥物禁忌證者；（2）合并凝血功能障礙、出血性卒中及惡性腫瘤者；（3）入院前6個(gè)月內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史者；（4）伴有嚴(yán)重肝、腎等重要臟器功能障礙者；（5）預(yù)計(jì)生存期＜1年者。根據(jù)PCI中所用抗凝藥物將所有患者分為對(duì)照組與觀察組，每組41例。兩組患者性別、年齡、ACS類型、冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、空腹血糖及高血壓、糖尿病、高脂血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)北京燕化醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 抗凝治療方法 對(duì)照組患者采用肝素鈉進(jìn)行抗凝治療：靜脈泵注肝素鈉100 U/kg，維持活化凝血酶時(shí)間為200～250 s；觀察組患者采用比伐盧定進(jìn)行抗凝治療：PCI前比伐盧定（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：14050712）0.75 mg/kg采用0.9%氯化鈉溶液稀釋至5 g/L后靜脈滴注，之后以1.75 mg·kg-1·h-1速率持續(xù)靜脈泵注至PCI結(jié)束，PCI后以0.2 mg·kg-1·h-1速率持續(xù)靜脈泵注，PCI后泵注時(shí)間根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整但最長(zhǎng)不超過4 h。兩組患者PCI后常規(guī)給予氯吡格雷或硝酸酯類藥物治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分別于PCI前及PCI后7 d采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)，由檢驗(yàn)科采用日本希森美康 XS-500i全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血脂指標(biāo)及血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清炎性因子水平。血脂指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）；炎性因子包括白介素6（IL-6）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。（2）出院后對(duì)兩組患者進(jìn)行1次/周的電話隨訪、1次/月的入院復(fù)查，共隨訪3個(gè)月，記錄其PCI后30 d內(nèi)主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況，包括腦卒中、心肌梗死、再次血運(yùn)重建、死亡等。（3）觀察兩組患者抗凝藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂指標(biāo) PCI前兩組患者血清TC、TG、LDL、HDL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PCI后7 d兩組患者血清TG、HDL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組患者血清TC、LDL水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 血清Cr、BUN、AST、LDH水平 PCI前兩組患者血清Cr、BUN、AST、LDH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PCI后7 d兩組患者血清AST、LDH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組患者血清Cr、BUN水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 血清炎性因子水平 PCI前兩組患者血清IL-6、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PCI后7 d觀察組患者血清IL-6、hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組患者PCI前及PCI后7 d血脂指標(biāo)比較（x±s，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipid index between the two groups before PCI and 7 days after PCI

表3 兩組患者PCI前及PCI后7 d血清Cr、BUN、AST、LDH水平比較（x±s）Table 3 Comparison of serum levels of Cr，BUN，AST and LDH between the two groups before PCI and 7 days after PCI

表4 兩組患者PCI前及PCI后7 d血清炎性因子水平比較（x±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before PCI and 7 days after PCI

2.4 MACE PCI后30 d內(nèi)對(duì)照組患者M(jìn)ACE發(fā)生率為19.5%，觀察組患者為7.3%；兩組患者PCI后30 d內(nèi)MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.625，P=0.105，見表5）。

表5 兩組患者PCI后30 d內(nèi)MACE發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of MACE in two groups within 30 days after PCI

2.5 抗凝藥物相關(guān)不良反應(yīng) 對(duì)照組患者出現(xiàn)牙齦出血3例，黏膜出血2例，抗凝藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為12.2%；觀察組患者出現(xiàn)牙齦出血2例，黏膜出血2例，抗凝藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為9.8%。兩組患者抗凝藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.125，P=0.724）。

3 討論

肝素鈉主要通過與凝血酶底物抗凝血酶Ⅲ結(jié)合而滅活Ⅱa、Ⅳa、Ⅴa、Ⅵa、Ⅶa等凝血因子而發(fā)揮抗凝作用，但無法抑制血栓中的凝血酶，且抗凝作用與藥物濃度呈非線性關(guān)系，因此需監(jiān)測(cè)活化凝血酶時(shí)間以保證抗凝治療的安全性［11-12］。此外，肝素鈉還會(huì)激活血小板并導(dǎo)致血小板聚集性增加，進(jìn)而影響PCI效果［13］。比伐盧定可與游離型或結(jié)合型的凝血酶催化位點(diǎn)及底物識(shí)別位點(diǎn)特異性結(jié)合而有效抑制凝血酶活性及凝血酶所誘導(dǎo)的血小板激活，并可通過與血小板上凝血酶相互作用而阻斷血栓進(jìn)展等［14-16］。此外，由于比伐盧定主要通過腎臟代謝、t1/2較短，因此其抗凝作用具有短暫、可逆等特點(diǎn)，可有效克服肝素鈉治療窗較窄、出血發(fā)生率較高及易激活血小板等缺點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，PCI后7 d兩組患者血清TG、HDL水平間無差異，而觀察組患者TC、LDL水平低于對(duì)照組，表明與肝素鈉相比，比伐盧定可更有效地降低行PCI的ACS患者血清TC、LDL水平，有利于改善血脂代謝，分析其主要原因可能為：肝素鈉會(huì)導(dǎo)致脂蛋白脂肪酶、肝脂肪酶等分解代謝TC、TG的酶從血管內(nèi)皮釋放入血，而比伐盧定主要與凝血酶Ⅱa代謝有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PCI后7 d兩組患者血清AST、LDH水平間無差異，而觀察組患者血清Cr、BUN水平低于對(duì)照組，表明與肝素鈉相比，比伐盧定可更有效地降低行PCI的ACS患者血清Cr、BUN水平，有利于保護(hù)腎功能，分析主要原因可能與比伐盧定主要通過蛋白酶水解并經(jīng)腎臟排出、對(duì)腎功能影響較小有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，PCI后7 d觀察組患者血清IL-6、hs-CRP水平低于對(duì)照組，表明與肝素鈉相比，比伐盧定可更有效地降低行PCI的ACS患者血清IL-6、hs-CRP水平，有利于減輕炎性反應(yīng)，分析其主要原因可能與比伐盧定可降低出血風(fēng)險(xiǎn)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制炎性因子釋放等有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者PCI后30 d內(nèi)MACE發(fā)生率及抗凝藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，表明與肝素鈉相比，比伐盧定未增加行PCI的ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高，與既往研究結(jié)果一致［17-18］。

綜上所述，與肝素鈉相比，比伐盧定可更有效地降低行PCI的ACS患者血清TC、LDL、Cr、BUN、IL-6、hs-CRP水平，有利于改善血脂代謝、保護(hù)腎功能、減輕炎性反應(yīng)，未增加MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高，有一定臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。但本研究樣本量較小且觀察時(shí)間較短，存在一定局限性，所得結(jié)果及結(jié)論仍有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。