血漿同型半胱氨酸水平與老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的關(guān)系研究

劉杰，黃鵬，張慧敏，孫靜，孫瑜，劉愛(ài)平，王靈娜，薛偉

高血壓發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，老年人是高血壓的高發(fā)人群。H型高血壓指原發(fā)性高血壓患者空腹血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平≥10 μmol/L，據(jù)統(tǒng)計(jì)，H型高血壓約占成人原發(fā)性高血壓患者的75%［1］。近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）與動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病及腦卒中的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［2］，血漿Hcy水平每升高5 μmol/L則冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加33%［3-4］、腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加59%［5］。目前，HHcy已作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素而被納入高血壓危險(xiǎn)分層依據(jù)，及早發(fā)現(xiàn)HHcy并控制血漿Hcy水平可有效降低心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在探討血漿Hcy水平與老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015—2017年民航總醫(yī)院收治的老年（年齡≥60歲）高血壓患者160例，根據(jù)血漿Hcy水平分為H型高血壓組（Hcy≥10 μmol/L，n=110） 和 非 H 型 高 血 壓 組（Hcy＜10 μmol/L，n=50），根據(jù)冠心病和/或缺血性腦血管病發(fā)生情況分為A組（發(fā)生冠心病和/或缺血性腦血管病，n=141）和B組（未發(fā)生冠心病和/或缺血性腦血管病，n=19）。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》［6］，即在未使用降壓藥物情況下非同日測(cè)量3次平均收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg；經(jīng)冠狀動(dòng)脈CT血管造影（CTA）發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈中度以上狹窄（狹窄率≥50%）或冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈管腔狹窄率≥70%即診斷為冠心?。?］；缺血性腦血管病的診斷需經(jīng)顱腦CT或磁共振成像檢查證實(shí)［8-9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓患者；（2）存在惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者；（3）近期有嚴(yán)重感染史者；（4）伴嚴(yán)重肝腎功能不全者；（5）存在酗酒、服用B族維生素及葉酸、出血性腦卒中等可能影響血漿Hcy水平者。本研究經(jīng)民航總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 回顧性分析所有患者臨床特征，包括年齡、性別、吸煙史（吸煙時(shí)間≥1年）、飲酒史（飲酒時(shí)間≥1年）、糖尿病病史、高脂血癥病史、高血壓病程、冠心病及缺血性腦血管病發(fā)生情況、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)；其中實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的檢測(cè)需采集患者入院后次日清晨空腹靜脈血4～5 ml，4 ℃、4 000 r/min離心10 min（離心半徑8 cm）并分離血漿，于2 h內(nèi)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FPG）及血漿三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平；血漿Hcy水平的檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），試劑盒購(gòu)自上海研域生物科技有限公司并嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿BUN、Cr、CRP水平的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 H型高血壓組與非H型高血壓組患者臨床特征比較 H型高血壓組與非H型高血壓組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、高脂血癥病史、高血壓病程、FPG及血漿TG、TC、HDL、LDL、UA、Cr、CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；H型高血壓組患者冠心病、缺血性腦血管病、冠心病并缺血性腦血管病發(fā)生率及血漿BUN水平高于非H型高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 A組與B組患者臨床特征比較 A組與B組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、FPG及血漿UA、Cr水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組患者中有高脂血癥病史者所占比例及血漿BUN、CRP、Hcy水平高于B組，高血壓病程長(zhǎng)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生冠心病和/或缺血性腦血管?。ㄙx值：否=0，是=1）為因變量，以年齡（賦值：≤75歲=0，＞75歲=1）、性別（賦值：女性=0，男性=1）、吸煙史（賦值：無(wú)=0，有=1）、飲酒史（賦值：無(wú)=0，有=1）、高脂血癥病史（賦值：無(wú)=0，有=1）、高血壓病程（賦值：實(shí)測(cè)值）、FPG（賦值：實(shí)測(cè)值）及血漿UA（賦值：實(shí)測(cè)值）、BUN（賦值：實(shí)測(cè)值）、Cr（賦值：實(shí)測(cè)值）、CRP（賦值：實(shí)測(cè)值）、Hcy（賦值：實(shí)測(cè)值）水平為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，吸煙史、高血壓病程、FPG及血漿BUN、CRP、Hcy水平是老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表1 H型高血壓組與非H型高血壓組患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics in elderly hypertension patients with HHcy or not

表2 A組與B組患者臨床特征比較Table 2 Comparison of clinical characteristics in elderly hypertension patients complicated with coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease or not

表3 老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease in elderly hypertension patients

2.4 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患 者 血 漿 BUN（r=0.252，P=0.001）、Cr（r=0.232，P=0.003）、CRP（r=0.169，P=0.032）水平呈正相關(guān)（見(jiàn)圖 1～3）。

3 討論

高血壓是老年人常見(jiàn)慢性疾病之一，可導(dǎo)致多種靶器官損傷，如心臟、血管、腦、腎臟等功能性或器質(zhì)性改變，嚴(yán)重影響老年人身體健康和生活質(zhì)量。近年來(lái)隨著人口老齡化進(jìn)程加劇，我國(guó)高血壓發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，且多數(shù)高血壓患者伴有血漿Hcy水平升高［10］。Hcy是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，有研究表明，血漿Hcy水平升高可加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程并增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］，但目前暫無(wú)關(guān)于降低老年及高齡H型高血壓患者血漿Hcy水平是否會(huì)與中青年H型高血壓患者同樣獲益的臨床研究。

圖1 血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿BUN水平相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot for correlation between plasma Hcy level and plasma BUN level in elderly hypertension patients complicated with coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease

圖2 血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿Cr水平相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter plot for correlation between plasma Hcy level and plasma Cr level in elderly hypertension patients complicated with coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease

本研究結(jié)果顯示，H型高血壓組患者冠心病、缺血性腦血管病、冠心病并缺血性腦血管病發(fā)生率高于非H型高血壓組，分析其主要原因?yàn)檠獫{Hcy水平升高導(dǎo)致高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程加速。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的H型高血壓患者心腦血管疾病發(fā)病機(jī)制主要包括以下方面：（1）Hcy可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞內(nèi)cyclin mRNA、fos癌基因表達(dá)及Ca2+內(nèi)流、線(xiàn)粒體Ca2+釋放，繼而誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，造成血管壁增厚、血管壁結(jié)構(gòu)破壞及血管重構(gòu)、體循環(huán)阻力增加，導(dǎo)致血壓升高［12］；（2）Hcy通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管舒張物質(zhì)釋放減少、血管彈性降低［13］；（3）Hcy與血脂代謝異常協(xié)同作用而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞對(duì)氧化的LDL胞吞及降解作用增強(qiáng)，Hcy通過(guò)水解過(guò)程從內(nèi)吞的巰基化LDL中釋放并產(chǎn)生大量氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物［12，14］；（4）Hcy可增加機(jī)體血管緊張素活性并上調(diào)血管緊張素Ⅱ水平［15］；（5）Hcy可破壞機(jī)體正常凝血機(jī)制并導(dǎo)致血小板功能紊亂、血液凝固加速，產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞毒性作用并造成血小板聚集性及黏附性增加。

圖3 血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿CRP水平相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 3 Scatter plot for correlation between plasma Hcy level and plasma CRP level in elderly hypertension patients complicated with coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease

既往研究表明，Hcy參與氧化應(yīng)激并造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、修復(fù)延遲，繼而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、脂質(zhì)過(guò)氧化并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖、纖維化而加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［16］；Hcy與血脂代謝紊亂具有協(xié)同作用，可促進(jìn)LDL氧化，且血漿Hcy水平升高可縮短血小板存活周期并使其聚集性、黏附性增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成及心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高等；在危險(xiǎn)因素相同情況下，血漿Hcy水平越高則冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變程度越重，但具體作用機(jī)制尚不明確［17-18］。本研究結(jié)果顯示，A組患者中有高脂血癥病史者所占比例及血漿BUN、CRP、Hcy水平高于B組，高血壓病程長(zhǎng)于B組，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平是老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的獨(dú)立影響因素，行Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿CRP水平呈正相關(guān)，提示Hcy可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激而損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，最終導(dǎo)致冠心病及缺血性腦血管病的發(fā)生。值得注意的是，BUN、Cr是反映早期腎功能損傷的常用指標(biāo)，本研究進(jìn)行的Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿BUN、Cr水平亦呈正相關(guān)，分析其可能原因?yàn)镠cy可引起腎小球動(dòng)脈收縮及腎動(dòng)脈硬化，進(jìn)而影響腎血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管損傷［19］。

綜上所述，與老年非H型高血壓患者相比，老年H型高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高；血漿Hcy水平是老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的獨(dú)立影響因素，且與血漿BUN、Cr、CRP水平密切相關(guān)，因此臨床應(yīng)注意監(jiān)測(cè)老年高血壓患者血漿Hcy水平，及早發(fā)現(xiàn)并控制Hhcy以降低其冠心病和/或缺血性腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：劉杰、黃鵬、張慧敏、薛偉進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；劉杰、孫靜、孫瑜進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；劉愛(ài)平、王靈娜進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。