三維偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)用于遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者隨訪

劉 穎，曾祥柱，王 箏，張海峰，王華麗，袁慧書(shū)*

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科，北京 100191；2.北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所記憶障礙診療與研究中心，北京 100191)

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)指有輕度記憶或認(rèn)知損害、但未達(dá)到癡呆診斷。在2011年由美國(guó)國(guó)家衰老研究所(National Institute of Aging, NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(Alzheimer Association, AA)制定的診斷指南中，MCI被定義為阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)連續(xù)譜中的癡呆前有癥狀階段，強(qiáng)調(diào)MCI與AD之間的緊密聯(lián)系。MCI分為遺忘型MCI(amnestic MCI, aMCI)和非遺忘型MCI。aMCI主要以記憶障礙為主，患者可能腦結(jié)構(gòu)尚無(wú)異常，但功能、灌注或代謝已出現(xiàn)異常，因此，其早期檢測(cè)方法越來(lái)越受到重視。3D偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記(pseudocontinuous arterial spin labeling， PCASL)技術(shù)是近年發(fā)展起來(lái)的用于評(píng)估腦血流量(cerebral blood flow， CBF)的無(wú)創(chuàng)MR檢查序列[1-2]，以動(dòng)脈中的水分子作為內(nèi)源性標(biāo)記物測(cè)定局部CBF，現(xiàn)已逐步應(yīng)用于臨床。既往研究[3-4]顯示aMCI患者腦部血流灌注出現(xiàn)異常，而隨著時(shí)間發(fā)展，aMCI患者腦血流灌注是否改變以及改變情況尚不明確。本研究采用3D PCASL序列對(duì)aMCI患者進(jìn)行隨訪觀察，探討3D PCASL技術(shù)在aMCI患者隨訪中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年7月—2017年5月于我院臨床診斷為aMCI的15例患者，男5例，女10例，年齡65～79歲，平均(72.6±4.4)歲；均接受MR隨訪，隨訪時(shí)間7～13個(gè)月，平均(10.77±1.84)個(gè)月，隨訪時(shí)平均年齡(73.5±4.4)歲；均符合美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的第5版精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(the fifth edition of the diagnostic and statistical manual for mental disorders, DSM-5)中制定的aMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；均無(wú)腦血管病、腦腫瘤、腦外傷等腦部疾病史；均于初診和隨訪時(shí)各接受一次簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination, MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)評(píng)分。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批，受檢者對(duì)研究?jī)?nèi)容均知情同意。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 750 3.0T MR掃描儀，8通道相控陣頭線圈。首先行顱腦常規(guī)序列(軸位T2W及T2 FLAIR)掃描以排除腦部器質(zhì)性病變，隨后行T1W全腦結(jié)構(gòu)像和3D PCASL序列掃描，全腦結(jié)構(gòu)像掃描采用3D擾相梯度回波(spoiled gradient recalled echo, 3D SPGR)序列。掃描參數(shù)：3D SPGR序列，TR 4.9 ms，TE 2.0 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣240×240，層厚1 mm，無(wú)層間隔，共掃描170層，掃描時(shí)間6 min 34 s；3D PCASL序列，TR 4 632 ms，TE 10.5 ms，標(biāo)記后延遲時(shí)間1.5 s，體素大小2 mm×2 mm×4 mm，層厚4 mm，無(wú)層間隔，掃描覆蓋范圍與T1W結(jié)構(gòu)像一致，掃描時(shí)間3 min 15 s。隨訪時(shí)，對(duì)受試者采用相同設(shè)備、相同序列進(jìn)行掃描。

1.3 數(shù)據(jù)分析 對(duì)3D PCASL序列數(shù)據(jù)以ASL后處理軟件計(jì)算生成全腦CBF圖。采用SPM 軟件對(duì)CBF圖進(jìn)行預(yù)處理，對(duì)3D SPGR T1W結(jié)構(gòu)像進(jìn)行分割，將CBF圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurologic Institute， MNI)標(biāo)準(zhǔn)腦空間，然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后重新采樣，并進(jìn)行空間平滑處理。采用SPM 8軟件，以基于體素的方法對(duì)每例患者首次與隨訪的CBF進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，以P<0.001、團(tuán)塊>50個(gè)體素為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，獲得2次掃描CBF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)，并于MNI坐標(biāo)系中顯示。采用WFU PickAtlas軟件，分別提取每例患者差異腦區(qū)的平均CBF值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，以配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較aMCI患者首次與隨訪時(shí)差異腦區(qū)的平均CBF值、MMSE和MoCA評(píng)分。采用Pearson相關(guān)分析評(píng)價(jià)2次檢查差異腦區(qū)的平均CBF差值與MMSE評(píng)分差值、MoCA評(píng)分差值、隨訪時(shí)間間隔的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪期間15例aMCI患者均未轉(zhuǎn)化為AD。隨訪時(shí)患者M(jìn)MSE和MoCA評(píng)分與首次評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

表4 aMCI患者左側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回首次及隨診MR檢查的平均CBF差值與神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分差值、隨訪時(shí)間間隔的相關(guān)性分析

表1 首次與隨訪時(shí)aMCI患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分比較(分，±s，n=15)

表1 首次與隨訪時(shí)aMCI患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分比較(分，±s，n=15)

檢查時(shí)間MMSE評(píng)分MoCA評(píng)分首次27.00±1.2523.13±2.70隨訪26.60±0.7423.00±2.00t值1.700.38P值0.110.71

與首次檢查比較，隨訪時(shí)aMCI患者左側(cè)顳中回和左側(cè)顳下回的CBF值下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，表2、圖1)。隨訪時(shí)aMCI患者左側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回平均CBF值低于首次掃描，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表3)。aMCI患者左側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回首次及隨訪的平均CBF差值與MMSE評(píng)分差值、MoCA評(píng)分差值、隨訪時(shí)間間隔均無(wú)明顯相關(guān)(P均>0.05，表4)。

表2 與首次掃描比較，隨訪時(shí)aMCI患者CBF值下降的腦區(qū)

表3 首次與隨訪時(shí)aMCI患者差異腦區(qū)平均CBF值比較[ml/(100 g·min)，±s，n=15]

表3 首次與隨訪時(shí)aMCI患者差異腦區(qū)平均CBF值比較[ml/(100 g·min)，±s，n=15]

檢查時(shí)間左側(cè)顳中回左側(cè)顳下回首次45.58±11.0541.48±9.98隨訪41.60±11.7336.61±9.98t值3.924.78P值<0.01<0.01

3 討論

作為無(wú)創(chuàng)檢查方法，3D ASL技術(shù)可以定量測(cè)量CBF。PET是診斷腦內(nèi)葡萄糖代謝的金標(biāo)準(zhǔn)，研究[6]顯示，PET所示葡萄糖代謝與3D ASL所示CBF結(jié)果的一致性好。早期ASL掃描多使用EPI序列，易受磁敏感影響，運(yùn)動(dòng)偽影較大，其定量測(cè)量能力有限。本研究中使用的3D PCASL技術(shù)圖像信噪比高，可重復(fù)性良好，無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射，更適用于隨訪檢查[7]，尤其是腦結(jié)構(gòu)無(wú)異?；颊邔?duì)3D PCASL的接受程度更高，使其有望替代PET和SPECT而成為觀察腦灌注改變的首選及隨診方法。

既往關(guān)于MCI患者腦血流灌注的研究[8-9]多集中于比較aMCI患者與健康對(duì)照者CBF的差異，MCI患者多個(gè)腦區(qū)可出現(xiàn)不同程度腦血流低灌注，但分布并不一致，如雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、后扣帶回和楔前葉等區(qū)域[7,9]，而在另一些特定區(qū)域出現(xiàn)灌注升高，如顳葉、海馬、海馬旁回及扣帶回等區(qū)域[10-11]。血流灌注升高區(qū)域往往是aMCI患者腦結(jié)構(gòu)體積下降的區(qū)域，有學(xué)者[12]稱(chēng)之為代償機(jī)制或神經(jīng)代償反應(yīng)，考慮高灌注可能是對(duì)神經(jīng)元功能降低的代償，而低灌注是功能失代償?shù)慕Y(jié)果。隨著aMCI病程進(jìn)展，腦血流灌注也發(fā)生變化。呂英茹等[13]采用脈沖式ASL(pulsed ASL, PASL)技術(shù)對(duì)aMCI患者隨訪1年，發(fā)現(xiàn)其左側(cè)額下回、枕上回、雙側(cè)額極和扣帶旁回同時(shí)發(fā)生高灌注和低灌注，以高灌注為主，腦血流灌注增高區(qū)域包括左側(cè)顳葉、角回及楔前葉等，腦血流灌注減低區(qū)域則有左側(cè)殼核、島蓋及右側(cè)胼胝體等。

本研究中，與首次檢查比較，隨訪時(shí)aMCI患者左側(cè)顳葉出現(xiàn)CBF值下降，而臨床神經(jīng)心理量表評(píng)分并未發(fā)現(xiàn)明顯變化，表明盡管aMCI患者并未向AD轉(zhuǎn)化，但隨時(shí)間發(fā)展，其腦血流灌注在特定區(qū)域已經(jīng)出現(xiàn)進(jìn)一步降低，也提示CBF改變較臨床認(rèn)知評(píng)分更為敏感。顳葉是AD最早出現(xiàn)病理性損害的部位，該區(qū)域CBF值下降，提示應(yīng)關(guān)注aMCI是否有向AD轉(zhuǎn)變的傾向。采用3D PCASL技術(shù)可以早期觀察aMCI患者腦血流灌注動(dòng)態(tài)變化，是可用于隨訪aMCI的有效方法。

目前MMSE是認(rèn)知功能篩查最常用的量表，但其區(qū)別正常老年人與MCI的敏感度和特異度并不高，部分臨床已達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)者，其MMSE評(píng)分仍可超過(guò)26分。MoCA量表涵蓋的認(rèn)知域較廣，以26分為分界值時(shí)，MoCA量表識(shí)別MCI患者的敏感度明顯高于MMSE量表，因此MoCA更適用于MCI篩查。但量表評(píng)分僅能從總體上評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能改變，不能反映腦的局部功能改變。本研究中，首次和隨訪檢查中MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而左側(cè)顳中回和顳下回的CBF值則明顯降低(P均<0.01)，且首次與隨訪評(píng)分的差值與CBF差值無(wú)明顯相關(guān)(P均>0.05)。究其原因，考慮為在相對(duì)短的隨訪時(shí)間內(nèi)(本研究為7～13個(gè)月)臨床評(píng)分的變化尚不明顯，而CBF值則在特定區(qū)域出現(xiàn)下降，提示腦血流灌注變化可能更為敏感，早于臨床認(rèn)知功能變化。本研究中，CBF差值與隨訪間隔時(shí)間也無(wú)明顯相關(guān)性(P均>0.05)，提示在一定隨訪時(shí)間內(nèi)可以通過(guò)3D ASL技術(shù)觀察CBF值的變化，但CBF值的變化不會(huì)隨隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而更加明顯，隨訪aMCI患者時(shí)，以1年及以上作為觀察時(shí)間點(diǎn)，可能會(huì)達(dá)到更好的效果。

圖1 與首次掃描比較，隨訪時(shí)aMCI患者CBF值下降腦區(qū)包括左側(cè)顳中回和左側(cè)顳下回 (黃色示CBF值下降區(qū)域)

有研究[14]顯示每年約10%～15%的MCI患者進(jìn)展為AD，但也有超過(guò)50%的MCI患者在10年的隨訪過(guò)程中未進(jìn)展為AD[15]。本研究中aMCI患者均未出現(xiàn)向AD的轉(zhuǎn)化，可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。本研究未選擇較長(zhǎng)時(shí)間間隔隨訪，因入組aMCI患者數(shù)量少，如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)化為AD者，則需鑒別CBF變化是aMCI隨時(shí)間進(jìn)展所致還是轉(zhuǎn)化為AD所致，影響對(duì)結(jié)果的分析。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以觀察aMCI患者向AD的轉(zhuǎn)化情況及CBF的變化規(guī)律。

總之，隨時(shí)間延長(zhǎng)，3D PCASL技術(shù)可檢測(cè)到aMCI患者左側(cè)顳葉CBF值進(jìn)一步下降，且較臨床神經(jīng)心理量表敏感，提示3D PCASL作為一種無(wú)創(chuàng)的MR灌注成像新技術(shù)，在aMCI患者的隨訪中有良好的應(yīng)用前景。