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    肺隱球菌病并發(fā)縱隔淋巴結(jié)結(jié)核誤診一例
    ——病例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2018-11-21 09:07:22朱桂云李曉霞康麗菲陳寧楊永輝
    中國防癆雜志 2018年11期
    關(guān)鍵詞:肉芽腫右肺球菌

    朱桂云 李曉霞 康麗菲 陳寧 楊永輝

    隱球菌為一種多糖莢膜包被的圓形或卵圓形酵母菌,可以感染人體的任何組織和臟器,最常見的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部和皮膚[1]。肺隱球菌病是發(fā)病率僅次于肺曲菌病的肺部真菌病,易被誤診為肺結(jié)核,肺隱球菌病并發(fā)結(jié)核病的報(bào)道卻并不多見,尤其值得重視。筆者通過對1例臨床誤診的肺隱球菌病并發(fā)縱隔淋巴結(jié)結(jié)核患者的診治過程進(jìn)行分析討論,旨在提高臨床醫(yī)師及病理醫(yī)師對肺隱球菌病的認(rèn)識和診治能力,特別是肺隱球菌病并發(fā)結(jié)核病的診治水平。

    臨床資料

    患者,女,55歲,主因胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺下葉腫物超過2周,于2018年5月30日入省內(nèi)一家綜合醫(yī)院(簡稱“綜合醫(yī)院”)治療?;颊哂?018年5月14日在省內(nèi)一家腫瘤專科醫(yī)院體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)右肺腫物,并于2018年5月18日在該院進(jìn)行胸部CT復(fù)查,CT平掃顯示縱隔出現(xiàn)多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)及腫塊;縱隔發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié),右側(cè)心膈角出現(xiàn)稍大淋巴結(jié);右肺下葉基底段出現(xiàn)軟組織結(jié)節(jié);右肺中葉節(jié)段性不張;左肺上葉下舌段見條索狀陰影;左肺下葉存在模糊影,考慮為炎性病變;脾大。建議行增強(qiáng)掃描。2018年5月21日在腫瘤??漆t(yī)院行胸部增強(qiáng)CT掃描復(fù)查,顯示右肺下葉外基底段軟組織結(jié)節(jié),考慮肺癌可能性大;縱隔多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)及腫塊,考慮為肺癌轉(zhuǎn)移;縱隔、右側(cè)心膈角發(fā)現(xiàn)增大淋巴結(jié);右肺中葉呈節(jié)段性膨脹不全;左肺上葉下舌段發(fā)現(xiàn)條索狀影;慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石;脾大?;颊咴V咯血1 d,遂于2018年5月30日急診于綜合醫(yī)院,胸部CT檢查后以“右肺腫物”(圖1~3)收住入院?;颊呷朐汉缶裆锌?,食欲正常,睡眠正常,大便正常,排尿正常,體質(zhì)量無明顯變化。

    圖1 2018年5月30日,綜合醫(yī)院CT檢查顯示右肺下葉結(jié)節(jié),實(shí)性 圖2 2018年5月 30日,綜合醫(yī)院CT檢查顯示右肺中葉病變 圖3 2018年5月30日,綜合醫(yī)院CT檢查顯示縱隔腫大的淋巴結(jié) 圖4 2018年5月31日,患者入綜合醫(yī)院行縱隔淋巴結(jié)切除術(shù),楔形切除病變的右肺下葉組織,切面可見灰白色實(shí)性結(jié)節(jié)

    既往史:患者自訴20年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行甲狀腺手術(shù)(具體術(shù)式不詳),6年前行甲狀腺二次手術(shù)(具體術(shù)式不詳),術(shù)后診斷為頸部淋巴結(jié)結(jié)核,未進(jìn)一步給予抗結(jié)核藥物治療?!奥阅懩已住辈∈?年,間斷口服藥物控制病情(具體用藥不詳)?!肮谛牟 笔?年,否認(rèn)“高血壓”等疾病病史,否認(rèn)“肝炎”等傳染病病史,預(yù)防接種史不詳,否認(rèn)藥物、食物過敏史,否認(rèn)外傷史,否認(rèn)輸血史。2018年5月30日在綜合醫(yī)院血常規(guī)檢查顯示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.92×109/L[正常值(3.5~9.5)×109/L],嗜酸性粒細(xì)胞百分比為0.092(正常值0.004~0.080);肝腎功能顯示:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶48.03 U/L(正常值9~50 U/L),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67.40 U/L(正常值9~60 U/L),堿性磷酸酶251.77 U/L(正常值40~125 U/L),γ谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶255.92 U/L(正常值10~60 U/L)。2018年5月31日入綜合醫(yī)院后于胸腔鏡下行右肺下葉結(jié)節(jié)及縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)后標(biāo)本大體所見:右肺下葉病變組織體積約5 cm×2.5 cm×1.5 cm,切面可見一處直徑約1.5 cm的灰白病變區(qū),質(zhì)地細(xì)膩;切除縱隔淋巴結(jié)1枚,體積約4 cm×3 cm×2 cm,切面灰白及灰褐色,實(shí)性,質(zhì)地柔軟(圖4)。2018年6月1日綜合醫(yī)院術(shù)后病理顯示:右肺下葉切除標(biāo)本可見類上皮細(xì)胞、多核巨細(xì)胞,不除外結(jié)核;縱隔淋巴結(jié)切除標(biāo)準(zhǔn)可見不典型上皮樣結(jié)節(jié),不除外結(jié)核病(圖5~10)。因術(shù)前臨床診斷與術(shù)后病理診斷結(jié)果差異較大,遂于2018年6月6日來河北省胸科醫(yī)院病理科會診。

    病理科會診過程及會診結(jié)果

    楊永輝(河北省胸科醫(yī)院病理科):患者右肺下葉結(jié)節(jié)HE切片鏡下可見肺組織內(nèi)多個(gè)小到中等大小的肉芽腫結(jié)節(jié),未見壞死,見較多散在的多核巨細(xì)胞。多核巨細(xì)胞的核靠近中心,高倍鏡下在多核巨細(xì)胞內(nèi)及間質(zhì)中可見淡藍(lán)色圓形真菌孢子,未見真菌菌絲,從形態(tài)特點(diǎn)傾向肺隱球菌病??v隔淋巴結(jié)內(nèi)可見多個(gè)大小不等的肉芽腫性病變,肉芽腫中心見少量壞死。肉芽腫互相融合,高倍鏡下未見真菌孢子,形態(tài)上更傾向于淋巴結(jié)結(jié)核。為明確診斷,建議分別對右肺下葉結(jié)節(jié)及縱隔淋巴結(jié)石蠟切片進(jìn)行抗酸染色、PAS染色、黏液卡紅染色及PCR方法進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌DNA檢測。

    朱桂云(河北省胸科醫(yī)院病理科):該例患者肺部病變及縱隔淋巴結(jié)均為肉芽腫性病變,肉芽腫性病變又分為感染性和非感染性,其中感染性肉芽腫性病變又以結(jié)核最為常見,其次為真菌。本例患者中肺部病變可見真菌孢子,同意初步診斷為肺隱球菌病。同時(shí)鑒于該例患者有結(jié)核病病史,同意楊永輝主任醫(yī)師的意見,進(jìn)行上述檢查除外結(jié)核病。

    檢查結(jié)果顯示:右肺下葉結(jié)節(jié)抗酸染色陰性,病變區(qū)內(nèi)PAS染色及黏液卡紅染色均清晰顯示大量真菌孢子。結(jié)核分枝桿菌DNA檢測陰性,縱隔淋巴結(jié)抗酸染色陰性,PAS染色及黏液卡紅染色陰性。結(jié)核分枝桿菌DNA檢測陽性。結(jié)合HE切片鏡下所見及上述檢查結(jié)果,最后病理診斷為:(1)右肺下葉肺隱球菌??;(2)縱隔淋巴結(jié)結(jié)核。

    治療:患者經(jīng)明確診斷后,回到原就診的綜合醫(yī)院治療。鑒于其肝功能較差,且肺部病變?yōu)殡[球菌病,未見肺結(jié)核,故先行抗真菌藥物治療,之后再行抗結(jié)核藥物治療。具體方案為:口服氟康唑,200 mg/d,治療6個(gè)月后再行復(fù)查?;颊咦允龇幤陂g狀態(tài)良好,無不適癥狀,目前仍處于治療中。

    圖5~8 2018年6月1日,患者在綜合醫(yī)院進(jìn)行的術(shù)后病理檢查圖片。圖5顯示肺結(jié)節(jié)為肉芽腫性病變(HE ×100),圖6 顯示肺結(jié)節(jié)內(nèi)可見淡藍(lán)色真菌孢子(HE ×400),圖7顯示縱隔淋巴結(jié)為肉芽腫性病變(HE ×100),圖8顯示縱隔淋巴結(jié)內(nèi)未見真菌孢子(HE ×400)圖9,10 為在河北省胸科醫(yī)院的特殊染色切片,圖9可清晰地顯示隱球菌菌體(PAS染色),圖10可清晰地顯示隱球菌菌體(黏液卡紅染色)

    討 論

    隱球菌屬于環(huán)境腐生菌,引起人類感染的主要是新型隱球菌和格特隱球菌。隱球菌在環(huán)境中無處不在,在鴿糞、土壤和腐爛的木材中常見。隱球菌隨呼吸進(jìn)入人體,可長期潛伏在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi),在機(jī)體抵抗力降低時(shí),隱球菌孢子大量繁殖,引起肺隱球菌病,也可經(jīng)血液系統(tǒng)感染身體其他器官,最常見的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)[2-3]。隱球菌在全球范圍內(nèi)均有分布,主要感染基礎(chǔ)免疫缺陷的患者。近年來,發(fā)生于免疫功能正常宿主的隱球菌病得到越來越多的關(guān)注,尤其是肺隱球菌病[4-6]。本例患者無鴿糞接觸史,但其白細(xì)胞計(jì)數(shù)低,身體長期免疫功能低下,屬于隱球菌病的易感因素。但結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展也與機(jī)體的免疫功能相關(guān),也是此例患者漏診肺隱球菌病的原因之一。

    肺隱球菌感染的臨床表現(xiàn)多種多樣, 從無癥狀的結(jié)節(jié)到嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[7]。主要表現(xiàn)為咳嗽、咳少量黏液痰或血痰伴發(fā)熱, 部分患者可出現(xiàn)胸痛、咯血、乏力、盜汗等[8-9]。肺隱球菌感染患者的胸部X線及CT檢查表現(xiàn)多種多樣,通常分為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)塊狀影、片狀浸潤影和彌漫混合病變等3種類型[10-11],且肺隱球菌病無明顯好發(fā)部位,雙肺各葉均可累及,但一般見于胸膜下端[12]。免疫功能正常者以結(jié)節(jié)或腫塊型、外周簇狀分布為主;免疫抑制者以混合型、外周、隨機(jī)分布為主[13]。也有研究表明,肺隱球菌病CT掃描以單側(cè)、單部位受累多見,具有肺外周分布、多發(fā)結(jié)節(jié)、暈征及胸膜增厚等特點(diǎn)[14]。表現(xiàn)為肺內(nèi)孤立結(jié)節(jié)的肺隱球菌病,病變多位于胸膜下,邊緣模糊,伴支氣管氣象、空泡征及暈征,鄰近胸膜多有增厚,增強(qiáng)掃描呈輕度強(qiáng)化伴斑片狀低密度區(qū)[15]。無論從臨床癥狀還是影像學(xué)表現(xiàn),肺隱球菌病都缺乏明顯的特異性,故很容易誤診為肺癌、肺結(jié)核、肺炎、轉(zhuǎn)移癌等。本例患者臨床癥狀為少量咯血,肺部CT表現(xiàn)為右肺下葉胸膜下單發(fā)結(jié)節(jié),不管從臨床癥狀還是胸部CT都極易被誤診為肺癌或肺結(jié)核。本例患者除肺部病變外,同時(shí)伴有縱隔淋巴結(jié)腫大,這也是導(dǎo)致影像學(xué)誤診其為肺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,繼而進(jìn)行胸腔鏡手術(shù)的原因。

    肺隱球菌病的確診主要依靠組織病理學(xué)檢查和病灶內(nèi)膿液穿刺標(biāo)本的病原學(xué)涂片和培養(yǎng),肺隱球菌病所致的組織學(xué)改變多樣,從無反應(yīng)到壞死性肉芽腫性炎癥。HE染色時(shí),隱球菌表現(xiàn)為淡藍(lán)色或灰色的圓形酵母態(tài),大小不一,平均直徑為4~7 μm,??梢妴蝹€(gè)窄頸芽孢(出芽現(xiàn)象)。在高倍鏡下仔細(xì)尋找,可在肉芽腫的多核巨細(xì)胞及間質(zhì)中見圓形或卵圓形淡藍(lán)色孢子,具有診斷意義[16]。壞死碎屑中常見含不染色透明區(qū)的真菌,其為厚黏蛋白莢膜回縮所致的假象。當(dāng)其位于細(xì)胞內(nèi)時(shí)??梢娤嗨频耐该鲄^(qū),低倍鏡時(shí),這一特征對隱球菌具有診斷意義。肺隱球菌病形成肉芽腫性病變時(shí)很容易誤診為結(jié)核病,尤其在伴有壞死時(shí)。隱球菌病的肉芽腫中的多核巨細(xì)胞具有一定的形態(tài)學(xué)特點(diǎn),其大小類似于郎罕細(xì)胞,但郎罕細(xì)胞的核多位于周邊,而隱球菌病的多核巨細(xì)胞胞核則多位于細(xì)胞中央或散亂分布。此外,肺隱球菌病也可表現(xiàn)為化膿性病變或炎癥反應(yīng)不明顯,此時(shí)尤其需要仔細(xì)尋找隱球菌。當(dāng)病理醫(yī)師缺乏診斷經(jīng)驗(yàn),孢子數(shù)量少或在低倍鏡下觀察時(shí),則極易漏診或誤診,本例患者因此漏診肺隱球菌病,且干擾結(jié)核病診斷。鑒別診斷時(shí),需輔以抗酸染色、結(jié)核分枝桿菌DNA檢測、PAS染色、六胺銀染色、黏液卡紅染色[17-18]。前兩者用于和肺結(jié)核相鑒別,后三者則可以清楚顯示隱球菌孢子,避免漏診。典型的結(jié)核性干酪樣壞死在病理形態(tài)上有一定的特征性,不容易誤診。但當(dāng)患者伴有免疫缺陷時(shí),結(jié)核病也有其臨床病理特點(diǎn),即肉芽腫不是十分典型,少見干酪樣壞死及結(jié)核結(jié)節(jié)形成[19]。本例患者長期免疫功能低下,其縱隔淋巴結(jié)也有一定的病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn),肉芽腫不是十分典型,未見干酪樣壞死及結(jié)核結(jié)節(jié)形成。主要呈現(xiàn)增生性肉芽腫的特點(diǎn),即以肉芽腫性病變?yōu)橹鳎匆姼衫覙訅乃?。但從HE染色上可以看出,其肉芽腫的形態(tài)與肺部病變的肉芽腫形態(tài)有所不同,肉芽腫中多核巨細(xì)胞的核基本都位于細(xì)胞周邊?;顧z后的病理診斷是縱隔淋巴結(jié)病變的重要確診手段[20],本例縱隔淋巴結(jié)病變和肺部病變性質(zhì)不同是該例患者的另一個(gè)診斷難點(diǎn),且兩處病變均為肉芽腫性病變,是在日常病理診斷工作中極易混淆的兩種疾病。單獨(dú)診斷結(jié)核病或者隱球菌病對于有一定診斷經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師來說一般不會出現(xiàn)錯(cuò)誤,但兩者伴發(fā)的情況比較少見,很容易漏診其中一個(gè)。同時(shí)也提醒臨床醫(yī)師,在有多處病變時(shí),一定要廣泛多處獲取標(biāo)本,本例患者同時(shí)進(jìn)行了肺部病變和縱隔淋巴結(jié)活檢,最終通過病理診斷得到了確診,如果單獨(dú)進(jìn)行一處活檢,必然會導(dǎo)致漏診。

    隱球菌病和結(jié)核病雖同為感染性疾病,但致病病原體不同,治療方案也完全不同。當(dāng)兩者伴發(fā)時(shí),其治療方案的制定也極其重要。肺隱球菌病首選藥物治療,根據(jù)是否伴有HIV感染而有所不同,HIV陰性患者肺隱球菌病在治療時(shí)不管選擇何種方案,均建議進(jìn)行腰椎穿刺檢查以排除伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的可能。根據(jù)病情,用藥一般選擇氟康唑、伊曲康唑或兩性霉素B等;對于肺部病灶局限、而內(nèi)科治療效果不佳的患者,可考慮手術(shù)治療。因剖胸探查或誤診為腫瘤或其他病變行病灶手術(shù)切除者,建議術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗真菌藥物治療,療程至少2個(gè)月[21]。如肺隱球菌病并發(fā)結(jié)核病,應(yīng)以藥物治療為主,可根據(jù)具體情況同時(shí)或先后開始抗真菌治療和抗結(jié)核治療[22]。本例患者經(jīng)明確診斷后,考慮其肝功能較差,不能同時(shí)耐受抗結(jié)核藥和抗真菌藥,同時(shí)肺部未見結(jié)核病變,故先口服抗真菌藥,獲得了良好的療效。

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