遷延性細菌性支氣管炎的病例對照分析

李嫦嫦，董琳，夏永強，張海鄰，胡曉光，鄭仰明

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027）

慢性咳嗽是指病程＞4周，以咳嗽為主要或唯一的臨床癥狀，且胸片未見明顯異常[1]。2013年修訂的中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南將遷延性細菌性支氣管炎（protracted bacterial bronchitis，PBB）歸為需要鑒別診斷的特異性咳嗽[2]。PBB是兒童慢性咳嗽的常見病因，可占40%以上[3-5]，造成患兒及其家庭生活質(zhì)量減低[6]。如果不及時準確治療，則有進展為慢性化膿性肺疾病甚至支氣管擴張癥的風(fēng)險[7-9]。本研究回顧性分析98例慢性咳嗽患兒的臨床及實驗室資料，總結(jié)PBB臨床特征及病原學(xué)特點，報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2014年6月至2016年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院呼吸科住院的濕性咳嗽＞4周，并行支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細菌培養(yǎng)及細胞學(xué)檢查的98例患兒的臨床及實驗室資料，將其中符合PBB診斷標準的歸為PBB組（n=50），不符合者歸為非PBB組（n=48），包括支氣管哮喘18例，上氣道咳嗽綜合征12例，感染后咳嗽18例。PBB診斷標準[10-11]：①濕性（有痰）咳嗽＞4周；②BALF細菌培養(yǎng)陽性和（或）中性粒細胞升高；③抗菌藥物治療2周以上咳嗽可明顯好轉(zhuǎn)。PBB排除標準：①近2周內(nèi)患兒曾有過發(fā)熱、呼吸急促、點頭樣呼吸癥狀；③重度氣道軟化；④胸部X線和（或）胸部CT有點狀影、斑片狀及絮狀影等異常；⑤除外其他原因引起的慢性咳嗽，同時排除基礎(chǔ)性疾病如免疫缺陷病、神經(jīng)肌肉發(fā)育不良、先天性心臟病等。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：收集所有納入本次研究患兒的臨床資料，相關(guān)信息均來源于醫(yī)院病案數(shù)據(jù)庫。資料包括：患兒姓名、性別、年齡、病程、平均住院時間、臨床癥狀、基礎(chǔ)疾?。焕w維支氣管鏡檢查及BALF的細菌培養(yǎng)和細胞學(xué)分類、細菌藥敏資料、抗菌藥物使用情況；基礎(chǔ)免疫功能測定等。

1.2.2 BALF收集：完善術(shù)前檢查明確無手術(shù)禁忌證后，予2%利多卡因咽喉部麻醉后，纖支鏡經(jīng)口或鼻到達患側(cè)肺葉，注入0.9%氯化鈉溶液1 mL/kg，負壓抽吸，回收率40%以上，具體操作依照《兒科支氣管鏡術(shù)指南》[12]。

1.2.3 細菌培養(yǎng)：將待檢標本接種血瓊脂平板，置35 ℃孵箱中培養(yǎng)18～24 h。

1.2.4 菌種鑒定及藥敏試驗：挑選血平板上的可疑菌落進一步分離純化，用法國生物梅里埃VITEK-2全自動微生物儀及其配套卡片進行菌種鑒定及藥敏分析。結(jié)果判斷參照美國臨床實驗室標準委員會2010年標準。

1.2.5 隨訪：PBB患兒出院后隨訪1年，了解咳嗽、喘息、肺部體征變化及進一步診療情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件處理。符合正態(tài)分布的計量資料用表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料，用M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗；率的比較采用卡方檢驗（理論數(shù)T＜1或n＜40，則用Fisher’s檢驗）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 PBB組中男性比例明顯高于女性（P＜0.05），年齡最小5個月，最大14歲，其中小于6個月4例（8.0%），6個月～1歲7例（14.0%），1～3歲18例（36.0%），3～6歲18例（36.0%），大于6歲3例（6.0%），3歲以下占58.0%。2組年齡和性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。PBB患兒咳嗽病程4周～2年，中位病程為2個月，且平均住院時間明顯長于非PBB組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 臨床特征 PBB組中濕性咳嗽伴喘息30例，高于非PBB組，其中1例確診為哮喘。肺部聽診濕啰音伴哮鳴音（30例）較單純濕性啰音多（P＜0.01）。PBB組中15例伴有基礎(chǔ)疾病，以氣管狹窄（6例）和氣管-支氣管軟化（5例）為主。見表1。

表1 PBB與非PBB患兒的臨床特征比較

2.3 支氣管鏡及病原學(xué)檢查 50例PBB支氣管鏡檢查均呈充血、水腫等支氣管內(nèi)膜炎改變，伴膿性分泌物，非PBB組支氣管鏡檢查未見膿性分泌物。PBB組與非PBB組中均有氣管狹窄、氣管-支氣管軟化。50例PBB患兒的BALF中共檢出細菌36株（占72.0%），其中肺炎鏈球菌（19株）是主要的致病菌，其次為流感嗜血桿菌（5株），卡他莫拉菌和金黃色葡萄球菌（各4株），詳見表2。肺炎鏈球菌對左氧氟沙星、三代頭孢菌素的耐藥率分別為0、10.5%，對青霉素的耐藥率為47.4%，流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌對阿莫西林、頭孢菌素類、喹諾酮類敏感性高，但對青霉素耐藥率分別為80.0%、50.0%。詳見表3。

2.4 影像學(xué)檢查 胸片檢查示PBB組41例（占82.0%），非PBB組42例（占87.5%）肺紋理增多、增粗。PBB組中20例抗感染治療4周，仍頻繁復(fù)發(fā)的病例行胸/副鼻竇CT檢查，其中6例胸部CT示未見明顯異常，14例副鼻竇CT示鼻竇炎。

2.5 基礎(chǔ)免疫功能測定 PBB組與非PBB組＜1歲、1～3歲、3～6歲、6～16歲不同年齡段外周血免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及細胞免疫（CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16+、CD56+）比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。PBB組中2例外周血IgG、IgA和IgM減少，5例CD4+比例升高。

2.6 治療及隨訪 所有PBB患兒均接受2～4周門診及住院抗感染治療，其中48例接受阿莫西林/克拉維酸鉀口服治療（25例單用阿莫西林/克拉維酸鉀，17例使用二、三代頭孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦鈉治療4～6 d，出院后改阿莫西林/克拉維酸鉀口服）；2例檢出金黃色葡萄球菌及溶血葡萄球菌的患兒口服利福平。50例PBB患兒隨訪1年，其中48例獲得隨訪結(jié)果，2例失訪。所有病例出院前咳嗽均有好轉(zhuǎn)，出院后抗感染治療至2周后33例咳嗽進一步減輕，其中25例咳嗽無復(fù)發(fā)，8例復(fù)發(fā)，延長抗感染治療至4～6周咳嗽緩解；15例出院后抗感染治療至2周咳嗽復(fù)發(fā)（其中10例合并鼻竇炎，4例出現(xiàn)其他呼吸道癥狀，1例合并中度氣管軟化），11例抗感染治療至4～6周癥狀好轉(zhuǎn)，3例進行對癥治療后咳嗽好轉(zhuǎn)，1例自行中藥治療。

表2 PBB與非PBB患兒的支氣管鏡檢查結(jié)果[例（%）]

表3 PBB患兒主要檢出病原菌對常用抗菌藥物的耐藥率

3 討論

PBB是兒童慢性濕性咳嗽的主要病因[3，11，13]。在我國至少10%的兒童因慢性咳嗽就診[14]，其中PBB為主要病因，以男性嬰幼兒多見[15-16]。本研究顯示PBB好發(fā)于3歲以下男性患兒，其中小于1歲占22.0%，60.0%合并喘息，肺部聽診以濕啰音伴哮鳴音為主，與文獻報道[15，17]基本一致。PBB易被誤診為哮喘[18-19]，本研究中19例（占38.0%）入院前疑診為哮喘，曾吸入激素治療，但咳嗽及喘息癥狀好轉(zhuǎn)不明顯，予抗感染治療后癥狀緩解。同時PBB可合并哮喘[20-21]，本研究中1例PBB患兒診斷哮喘明確，濕性咳嗽＞4周，吸入激素治療癥狀無緩解，阿莫西林/克拉維酸鉀治療2周咳嗽、喘息好轉(zhuǎn)。

本研究PBB組中6例（占12.0%）伴氣管狹窄，5例（占10.0%）伴氣管-支氣管軟化，與李銀等[9]報道基本一致，但低于國外研究報道[15，22]。且本研究非PBB組氣管狹窄及氣管-支氣管軟化比例較PBB組高?？紤]非PBB組37.5%為哮喘，而哮喘患兒氣道受慢性炎癥的長期刺激，組織反復(fù)受損與修復(fù)，可造成支氣管壁結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致不可逆的氣管狹窄[23]。氣管狹窄、氣管-支氣管軟化減少了咳嗽的有效性，阻礙了正常黏液的排出，可誘發(fā)PBB形成[22]，但WANG等[15]認為氣道軟化不會加重PBB病情。本研究中，PBB伴氣道狹窄和（或軟化）與PBB不伴氣道狹窄和軟化，2組年齡、住院時間、免疫功能和病原菌等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究中肺炎鏈球菌為主要致病菌，其次為流感嗜血桿菌，與北京、蘇州地區(qū)主要致病菌[20，24]一致。但英國、美國、澳大利亞研究[18，25-26]結(jié)果顯示主要病原菌為流感嗜血桿菌，其次為卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌。病原菌的檢出差異可能與地域、抗菌藥物使用習(xí)慣、疫苗接種情況、實驗室檢測方法等不同相關(guān)。對主要致病菌進行藥敏檢測結(jié)果顯示肺炎鏈球菌對左氧氟沙星、三代頭孢均有較高敏感性，流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌對阿莫西林、頭孢類及喹諾酮類抗菌藥物存在較高敏感性，但均對青霉素有較高耐藥率。

兒童肺泡內(nèi)正常中性粒細胞百分比范圍為（3.5±0.6）%，當在BALF中檢測到的中性粒細胞＞3.5%時提示有中性粒細胞炎癥[27]。本研究中PBB組BALF中性粒細胞比例為0.63（0.50，0.82），顯著高于非PBB組的0.32（0.06，0.61）（P＜0.01），與文獻報道[15]一致。PBB是一種下呼吸道中性粒細胞炎癥性支氣管炎[27]。MARCHANT等[28]報道PBB患兒在BALF細胞分類中發(fā)現(xiàn)中性粒細胞、IL-8以及活化的基質(zhì)金屬蛋白酶水平升高，但巨噬細胞水平下降。

PBB可合并鼻炎/鼻竇炎[20]。本研究對部分抗感染治療至4周仍不愈的PBB患兒行胸/副鼻竇CT檢查，結(jié)果示14例合并鼻竇炎。呼吸道內(nèi)檢測到的細菌與耳鼻咽喉部細菌一致，當機體免疫功能減弱時，細菌可到達該部位并產(chǎn)生臨床表現(xiàn)[22，29]。鼻竇炎是上氣道咳嗽綜合征的常見病因，臨床上需警惕此類患兒合并PBB或由于治療不充分發(fā)展成PBB。

本研究將病例按年齡分組進行對比，結(jié)果顯示PBB組與非PBB組在相同年齡段的基礎(chǔ)免疫功能相似，各年齡段在免疫球蛋白和淋巴細胞亞群水平上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均在正常范圍內(nèi)，與文獻報道[18，30]基本一致。

目前推薦以阿莫西林/克拉維酸鉀口服2周為PBB的一線治療，大環(huán)內(nèi)酯類或頭孢類可作為備選[2，10]。GILCHRIST等[31]調(diào)查了英國27所三級兒童呼吸中心的臨床醫(yī)師，結(jié)果顯示大多數(shù)會使用超過2周的抗生素來治療PBB。本研究中PBB均接受2～4周抗感染治療，咳嗽均有緩解，主要為口服阿莫西林/克拉維酸鉀。通常2周的抗感染治療是有效的，但對于小部分患兒需要4周的治療[32]。PBB一般預(yù)后較好，但其復(fù)發(fā)率較高[30，33]。本次隨訪治愈25例，復(fù)發(fā)23例，復(fù)發(fā)率47.9%。對抗感染治療4周無效或咳嗽緩解后頻繁復(fù)發(fā)的病例，需進一步檢查，了解有無支氣管擴張、免疫功能缺陷和鼻竇炎等病因。本研究隨訪1年，未發(fā)現(xiàn)PBB發(fā)展成支氣管擴張的病例。一項前瞻性研究隨訪161例PBB患兒2年，復(fù)發(fā)率為43.5%，8.1%進展為支氣管擴張，且下呼吸道流感嗜血桿菌（尤未分型流感嗜血桿菌）感染及頻繁復(fù)發(fā)是進展為支氣管擴張的主要危險因素[7]。

綜上所述，PBB多發(fā)生于男性嬰幼兒，以慢性濕性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，常伴喘息，可合并哮喘或鼻竇炎。肺炎鏈球菌為主要致病菌，BALF中性粒細胞比例升高。2～4周抗感染治療可使多數(shù)患兒咳嗽好轉(zhuǎn)，治療首選阿莫西林/克拉維酸鉀。