丹參飲輔助灌注化療治療氣陰兩虛型膀胱癌療效及對(duì)免疫功能、胃腸道不良反應(yīng)的影響

李賢威，許 云，孫瑩瑩

(1. 解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048;2. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091)

膀胱癌是臨床常見泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，患者早期癥狀隱匿，確診時(shí)超過70%進(jìn)入中晚期[1]。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于膀胱癌患者推薦在微創(chuàng)手術(shù)基礎(chǔ)上給予膀胱灌注化療，可有效延長患者生存時(shí)間，控制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2]；但會(huì)造成明顯胃腸道不良反應(yīng)和免疫功能抑制，嚴(yán)重影響患者治療依從性和耐受性，部分患者甚至因此中斷化療，不利于近遠(yuǎn)期臨床預(yù)后改善[3]。近年來大量基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)，中醫(yī)療法可在提高病情控制效果的同時(shí)，有效減少膀胱癌化療后不良反應(yīng)，改善機(jī)體免疫系統(tǒng)功能[4]。2015年4月—2017年4月，筆者觀察了丹參飲輔助灌注化療治療氣陰兩虛型膀胱癌療效及對(duì)免疫功能、胃腸道不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取海軍總醫(yī)院上述時(shí)期收治氣陰兩虛型膀胱癌患者100例，均符合《膀胱癌臨床診斷與治療》[5]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，初次化療，TNM分期為T1～T2期，年齡18～75歲，KPS評(píng)分≥60分，具有可評(píng)價(jià)病灶，預(yù)計(jì)生存時(shí)間8周以上；排除入組前8周應(yīng)用研究相關(guān)藥物者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，其他系統(tǒng)惡性腫瘤者，有化療禁忌者，伴免疫系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、心腦肝腎功能不全者，妊娠、哺乳期女性及臨床資料不全者。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組50例，男39例，女11例；年齡29～73(59.82±6.24)歲；腫瘤直徑7～12(9.61±1.30)mm；TNM分期為T1期27例，T2期23例。觀察組50例，男37例，女13例；年齡32～74(59.95±6.28)歲；腫瘤直徑7～13(9.53±1.27)mm；TNM分期T1期29例，T2期21例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患者均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療；對(duì)照組術(shù)后給予灌注化療，即絲裂霉素(日本 Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.生產(chǎn)，注冊證號(hào)H20090868，規(guī)格：10 mg)40 mg加入0.9%氯化鈉溶液(長春豪邦藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20023484，規(guī)格：150 mL/1.35 g)中，在尿液排凈后經(jīng)尿管灌注入膀胱內(nèi)，每次留置45 min，每周1次；觀察組則在此基礎(chǔ)上加用丹參飲治療，組方：丹參30 g、黃芪20 g、廣木香15 g、雞內(nèi)金15 g、萊菔子15 g、炒枳實(shí)15 g、焦神曲10 g、檀香5 g、砂仁5 g、甘草5 g，1劑/d，水煎分2次早晚頓服。2組治療時(shí)間均為8周。

1.3觀察指標(biāo) ①治療前后對(duì)主要中醫(yī)證候(尿血、疲乏、納少氣短、大便干結(jié)、舌紅苔薄、脈沉細(xì))進(jìn)行評(píng)分，分值越高提示癥狀越明顯[7]。②治療前后采用QLQ-BLM30量表[8]對(duì)功能量表、情感認(rèn)知功能、癥狀量表、疼痛及總健康狀況進(jìn)行評(píng)分，評(píng)估日常生活質(zhì)量。③治療前后采用流式細(xì)胞學(xué)法檢測CD3+，CD4+及CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+；采用放射免疫法檢測IgA和IgM水平。④治療8周后評(píng)估近期臨床療效。CR：病灶消失，且維持4周以上；PR：病灶較基線水平縮小超過50%，且維持4周以上；SD：病灶較基線水平縮小不足50%或增大不足25%；PD：病灶較基線水平增大超過25%或可見新發(fā)病灶[8]?？陀^緩解=CR+PR。⑤統(tǒng)計(jì)2組胃腸道不良反應(yīng)，采用世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥毒性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)胃腸道不良反應(yīng)進(jìn)行分度，分度越高提示不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選擇SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示，比較采用2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后2組尿血、疲乏、納少氣短、大便干結(jié)、舌紅苔薄及脈沉細(xì)積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組以上積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

組別n大便干結(jié)治療前治療后舌紅苔薄治療前治療后脈沉細(xì)治療前治療后對(duì)照組503.99±0.841.52±0.34①3.98±0.821.38±0.36①3.91±0.811.57±0.35①觀察組503.93±0.810.79±0.16①②3.92±0.780.82±0.20①②3.97±0.840.73±0.16①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后QLQ-BLM30評(píng)分比較 治療后2組功能量表、情感認(rèn)知功能及總健康狀況評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，但觀察組明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)；癥狀量表和疼痛評(píng)分均顯著提高(P均<0.05)，但觀察組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后QLQ-BLM30評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療后2組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均顯著降低(P均<0.05)，但觀察組明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)；CD8+水平顯著提高(P均<0.05)，但觀察組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后IgA和IgM水平比較 治療后2組IgA和IgM水平均顯著降低(P均<0.05)，但觀察組以上指標(biāo)水平均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組臨床療效比較 觀察組客觀緩解率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

2.62組化療后消化道不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組消化道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表4 2組治療前后IgA和IgM水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5 2組臨床療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表6 2組化療后消化道不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

流行病學(xué)報(bào)道顯示，我國膀胱癌發(fā)病率占惡性腫瘤總數(shù)的10%～15%[9]，患者以血尿、尿頻、尿痛及排尿困難為主要臨床表現(xiàn)，部分甚至出現(xiàn)腎積水和尿潴留，嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量[10]。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于膀胱癌發(fā)病機(jī)制尚未徹底闡明，病毒感染、化學(xué)致癌物、吸煙、膀胱黏膜炎癥持續(xù)刺激及遺傳因素與該病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]，其中病毒或化學(xué)致癌物誘發(fā)膀胱細(xì)胞癌基因和抑癌基因表達(dá)紊亂，膀胱細(xì)胞增殖調(diào)控異常為關(guān)鍵促進(jìn)因素[12]。

目前西醫(yī)治療膀胱癌首選外科手術(shù)切除，短期病情控制效果尚可，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)居高不下，隨訪5年復(fù)發(fā)率接近80%，而1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為40%～50%[13]。近年來膀胱灌注化療方案開始被廣泛應(yīng)用于膀胱癌術(shù)后，其中化療藥物可在局部有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，可提高生存率，但化療導(dǎo)致毒副作用仍難以避免，其中尤以消化道反應(yīng)和免疫抑制最為常見，嚴(yán)重影響正?；熯M(jìn)程[14]。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將膀胱癌歸于“尿血”“血淋”“淋病”范疇，認(rèn)為該病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，正氣虧虛、外邪內(nèi)湊、久積臟腑以致陰陽失衡為基本病機(jī)；而標(biāo)實(shí)則為痰、濕及瘀毒互結(jié)[15]；同時(shí)術(shù)后化療可加重機(jī)體虛弱狀態(tài)，最終形成惡性循環(huán)?！睹t(yī)方論》曰：“氣虛者當(dāng)補(bǔ)之以甘?！惫手嗅t(yī)治療當(dāng)以扶正行氣、祛邪散瘀為主[16]。而針對(duì)化療后胃腸道不良反應(yīng)多發(fā)問題，依據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》 “胃主受納，行氣則生，氣以和降為順”觀念，需同時(shí)加強(qiáng)胃氣通降[17]。本研究所用丹參飲組方中，丹參活血化瘀，黃芪益氣健脾，廣木香行氣止痛，雞內(nèi)金消滯健胃，萊菔子降氣和胃，炒枳實(shí)理氣散結(jié)，焦神曲溫胃消積，檀香和胃行氣，砂仁醒脾化滯，甘草則調(diào)和諸藥以共奏活氣血、健脾胃及消積滯之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，丹參具有拮抗腫瘤細(xì)胞端粒酶功能，干擾增殖復(fù)制效率，激活細(xì)胞免疫功能等多重作用[18]；檀香能夠刺激模型動(dòng)物免疫功能上調(diào)，發(fā)揮高效鎮(zhèn)痛抗炎作用[19]；而砂仁則可抑制胃黏膜細(xì)胞凋亡，加快損傷部位修復(fù)進(jìn)程，并有助于增強(qiáng)局部屏障防御功能[20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后主要中醫(yī)癥狀評(píng)分均明顯低于對(duì)照組；觀察組治療后功能量表、情感認(rèn)知功能、總健康狀況評(píng)分和CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA及IgM水平均顯著降低，但明顯高于對(duì)照組；癥狀量表、疼痛評(píng)分及CD8+水平均顯著提高，但明顯低于對(duì)照組；觀察組客觀緩解率顯著高于對(duì)照組，化療后消化道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。提示丹參飲輔助灌注化療治療氣陰兩虛型膀胱癌可有效改善臨床癥狀體征，提高日常生活質(zhì)量，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，并有助于降低消化道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。