基于成本理念的琥乙紅霉素生產(chǎn)工藝改進(jìn)及工程化研究

徐前 王英杰 臧恒昌

(山東大學(xué)藥學(xué)院 濟(jì)南 250012)

基于成本理念的琥乙紅霉素生產(chǎn)工藝改進(jìn)及工程化研究

徐前 王英杰 臧恒昌

(山東大學(xué)藥學(xué)院 濟(jì)南 250012)

基于成本理念對(duì)琥乙紅霉素原料藥現(xiàn)有生產(chǎn)工藝作研究分析,主要通過對(duì)琥乙紅霉素脫硫工序的研究,以獲得最佳工藝條件,達(dá)到保證產(chǎn)品質(zhì)量,降低生產(chǎn)成本,提高經(jīng)濟(jì)效益,并減少廢水排放等目的。

成本理念 琥乙紅霉素 最佳工藝

琥乙紅霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,分子式:分子量862.07,英文名Erythromycin Ethylsuccinate,為紅霉素的琥珀酸乙酯。抗菌譜廣、用藥面寬,適用于各種炎癥,尤其適用于青霉素類和頭孢類過敏及耐藥患者。療效確切、作用迅速,特別是對(duì)由軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等非典型病原體引起的上呼吸道感染效果非常顯著。質(zhì)量可靠,在胃酸中穩(wěn)定,胃腸道副作用小,使用安全。

琥乙紅霉素是以紅霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類,是一類分子中含有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的大環(huán)而得名的抗生素。紅霉索類抗生素新品種基本上以紅霉素為原料經(jīng)化學(xué)半合成法制得。其中琥乙紅霉素普遍使用的合成方法-是直接用硫氰酸紅霉素與琥珀酸單乙酯酰氯反應(yīng)合成?；诔杀纠砟?本文主要通過對(duì)琥乙紅霉素脫硫工序進(jìn)行優(yōu)化研究,以獲得最佳工藝條件,達(dá)到保證產(chǎn)品質(zhì)量,降低生產(chǎn)成本,并減少廢水排放等目的。

1 實(shí)驗(yàn)室研究

1.1 試劑與儀器

試劑:硫氰酸紅霉素(C37H67NO13.HSCN,分子量:793.02),碳酸鉀(分子量138.21),磷酸氫二鉀(K2HPO4,分子量136.09),琥珀酸單乙酯酰氯,四氫呋喃。儀器:RPP-40-25型水沖真空泵、XJ101-1電熱恒溫干燥箱、89HW-1電熱攪拌器、WSZ-133-65電熱恒溫水浴鍋、D60-15套式加熱器。玻璃儀器:三口燒瓶、錐形瓶、抽濾瓶、漏斗、溫度計(jì)、量筒、分液漏斗。分析儀器:紫外可見分光光度計(jì)、氣相色譜儀、抗生素效價(jià)測(cè)量儀、分析天平、紅外光譜儀、高效液相色譜儀。

1.2 反應(yīng)機(jī)理

琥乙紅霉素在合成過程中以硫氰酸紅霉素為起始原料,經(jīng)過脫硫、?；玫界壹t霉素的粗品,主要反應(yīng)機(jī)理為:(1)脫硫反應(yīng):C37H67NO13·HSCN+K+→C37H67NO13+KSCN;(2)酰化反應(yīng):C37H67NO13+C6H9ClO3→ C43H75NO16+HC1。

1.3 脫硫工藝的研究

(1)現(xiàn)有生產(chǎn)工藝:使用磷酸氫二鉀、碳酸鉀為脫硫劑,具體工藝為:65g硫氰酸紅霉素溶于180g四氫呋喃溶劑中,加入150g磷酸氫二鉀溶液(18g磷酸氫二鉀溶于132g純化水中),升溫至40℃保溫反應(yīng)30min,加入40g碳酸鉀溶液(20g碳酸鉀溶于20g純化水中),繼續(xù)在40℃保溫反應(yīng)30min;靜置分層,分去水層;在有機(jī)層加入150g磷酸氫二鉀溶液(18g磷酸氫二鉀溶于132g純化水中),升溫至40℃保溫反應(yīng)30min,加入40g碳酸鉀溶液(20g碳酸鉀溶于20g純化水中),繼續(xù)在40℃保溫反應(yīng)30min;靜置分層,分去水層;有機(jī)層進(jìn)入下一步進(jìn)行?；磻?yīng)。(2)改進(jìn)工藝:通過對(duì)以上反應(yīng)過程的分析,結(jié)合相關(guān)資料,查閱有關(guān)文獻(xiàn),認(rèn)為可以對(duì)脫硫反應(yīng)進(jìn)行改進(jìn)。通過對(duì)反應(yīng)機(jī)理的研究,以及結(jié)合實(shí)驗(yàn)室多種方案的試驗(yàn),得出較好的生產(chǎn)工藝,具體反應(yīng)過程如下:65g硫氰酸紅霉素溶于180g四氫呋喃溶劑中,加入100g碳酸鉀溶液(20g碳酸鉀溶于80g純化水中),升溫至40℃保溫反應(yīng)30min;靜置分層,分去水層;在有機(jī)層加入100g碳酸鉀溶液(20g碳酸鉀溶于80g純化水中),升溫至40℃保溫反應(yīng)30min,靜置分層,水層可在下一次反應(yīng)中套用;有機(jī)層進(jìn)入下一步進(jìn)行?；磻?yīng)。我們?cè)?010年在實(shí)驗(yàn)室對(duì)新舊工藝進(jìn)行了對(duì)比試驗(yàn),為了試驗(yàn)的對(duì)比性所使用的硫氰酸紅霉素、四氫呋喃為同一廠家、同一批號(hào)。

表1 新舊脫硫工藝對(duì)比

表2 新舊工藝產(chǎn)品分析

2 結(jié)果與討論(表1、2)

(1)鉀鹽對(duì)反應(yīng)的影響:在反應(yīng)過程中,加入磷酸氫二鉀主要作為緩沖劑,調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值,控制pH值在7～8.5之間,碳酸鉀作為脫硫劑,在反應(yīng)過程中脫去硫氰酸,通過研究可以看出一定濃度的碳酸鉀既可以作為緩沖劑又可以作為脫硫劑,保持體系的穩(wěn)定,又可以使反應(yīng)順利的進(jìn)行。(2)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響:紅霉素在水溶液中不穩(wěn)定,容易分解,時(shí)間過短,反應(yīng)不完全,時(shí)間過長,又容易分解,造成收率下降,同時(shí)由于紅霉素含有內(nèi)酯和縮酮的結(jié)構(gòu),也有多個(gè)羥基,容易水解并增加副反應(yīng),雜質(zhì)增加,造成后續(xù)的結(jié)晶分離難度增加。所以應(yīng)控制一個(gè)合理的反應(yīng)時(shí)間。

3 結(jié)語

通過以上實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)研究可以看出,在脫硫反應(yīng)過程中,在不使用磷酸氫二鉀的情況下,通過對(duì)碳酸鉀濃度的調(diào)整,不僅減少純化水的用量,而且還縮短了反應(yīng)時(shí)間,并可以生產(chǎn)出合格的琥乙紅霉素產(chǎn)品。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:911.

[2]俞森洋.紅霉素抗生素的新用途[J].世界醫(yī)學(xué)雜志,2001,5(2):64～65.

[3]江以帆.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素發(fā)展?fàn)顩r(一)[J].化學(xué)醫(yī)藥工業(yè)信息,1996,12(3):1～4.

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A

1674-0742(2011)11(c)-0078-01

2011-10-13