重癥監(jiān)護室耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌致醫(yī)院獲得性肺炎抗感染療效評價

蔣俊杰，劉正東，王法財，常 偉，沈炳香，聶松柳

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院，安徽 六安 237005）

鮑曼不動桿菌為臨床重要致病菌，可引起醫(yī)院獲得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染等［1］。其在院內(nèi)感染最常見的部位是肺部，重癥監(jiān)護室（ICU）由于重癥患者免疫功能相對低下、抗菌藥物使用廣泛、侵襲性操作多等原因，一直是該菌主要分布場所［2-4］。早期，碳青霉烯類抗菌藥物是治療鮑曼不動桿菌的主要品種，但其療效隨著抗生素濫用和該菌耐藥性的增強而逐漸降低，多重耐藥鮑曼不動桿菌甚至泛耐藥菌株已逐步成為醫(yī)院感染的主要致病菌。近幾年，ICU肺部感染患者痰培養(yǎng)多重耐藥鮑曼不動桿菌檢出率逐年增高，且以耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌居多。本研究中考察了ICU病房耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌肺炎治療方案的臨床效果及安全性，并按抗感染治療方案的不同進行分類研究?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

回顧性分析2016年1月至2017年12月六安市人民醫(yī)院ICU收治的耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌肺炎患者的臨床資料。納入標準：經(jīng)病原學(xué)檢查，痰液細菌培養(yǎng)，符合《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》的診斷標準［2］；體溫升高，分泌的痰量明顯增加，肺部聽診可聞及干濕羅音；血常規(guī)結(jié)果示白細胞計數(shù)及中性粒細胞百分比增高；肺部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示有炎性浸潤；前期抗感染治療3～5 d后評估無效。排除標準：生命垂危；嚴重肝、腎功能障礙或造血系統(tǒng)疾?。贿^敏體質(zhì)或?qū)︻^孢菌素類、四環(huán)素類、氨基苷類藥物過敏。

1.2 研究對象

共納入95例患者，根據(jù)抗感染治療方案的不同分為 A 組（29例）、B 組（33例）、C 組（33例）。3組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.3 抗菌藥物品種選擇與用法用量

A組予鹽酸米諾環(huán)素膠囊（惠氏制藥有限公司，國藥準字H10960010，規(guī)格為每粒100 mg）聯(lián)合注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10960113，規(guī)格為每支1 g，含頭孢哌酮及舒巴坦各0.5 g）治療，B組予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合硫酸阿米卡星注射液（河南輔仁懷慶堂制藥有限公司，規(guī)格為每支2mL∶0.2g）治療，C組單用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療。A組患者應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素膠囊的首次劑量為200 mg，而后為單次100 mg，12 h 1次。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的用法用量為2 g／d，8 h給藥1次；B組患者應(yīng)用鹽酸阿米卡星注射液0.6 g，1 d 1次。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的用法用量為6 g／d，分3次給藥；C組頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的用法用量為6 g／d，8 h給藥1次，每次持續(xù)1 h泵入。注射劑型均溶入0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，治療5 d后觀察效果。藥物應(yīng)用全過程操作方法均嚴格按照原衛(wèi)生部2011年發(fā)布的《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》標準執(zhí)行。

1.4 觀察指標及療效評價方法

比較3組患者的臨床特征、總有效率、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌清除率、藥品不良反應(yīng)，以及治療前后白細胞計數(shù)（WBC）、降鈣素原（PCT）水平、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平、ICU 住院時間。

根據(jù)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2013版）》和《2015版抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對療效進行評價。治愈：體溫正常；痰培養(yǎng)結(jié)果為陰性；心率≤100次／分；呼吸≤24次／分；未吸氧情況下，動脈血氧飽和度正常；WBC正常；肺部影像學(xué)檢查正常。顯效：體溫正常；心率≤100次／分；呼吸≤24次／分；WBC趨于正常；未吸氧情況下，動脈氧飽和度顯著提高；肺部影像學(xué)檢查顯著改善。有效：體溫顯著下降；心率降低；平靜呼吸次數(shù)減輕；WBC趨于正常；未吸氧情況下，動脈血氧飽和度顯著提高；肺部影像學(xué)檢查顯著改善。無效：各項臨床檢查指標無變化或進行性加重?？傆行В街斡?顯效。

細菌清除效果參照文獻［5］相關(guān)標準評定。清除：細菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性；假定清除，患者癥狀體征消失，但無法獲取痰液及其他標本；替換：細菌培養(yǎng)結(jié)果為其他細菌生長，且鮑曼不動桿菌消失；再感染：再次被鮑曼不動桿菌感染。總清除＝清除+假定清除+替換。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，行 t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝1.366，P ＝0.505）。3 組患者ICU 住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝87.092，P ＝ 0.777）。

3 討論

3.1 鮑曼不動桿菌耐藥機制

2016年CHINET細菌耐藥監(jiān)測提示，不動桿菌屬中90.6%為鮑曼不動桿菌，該細菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為68.6%和71.4%，對頭孢哌酮舒巴坦和米諾環(huán)素的耐藥率分別為43.0%和25.9%，對碳青霉烯類的耐藥率逐年上升［6］。鮑曼不動桿菌耐藥機制復(fù)雜，多重耐藥菌比例超過70%［6-7］。對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥主要是由于抗菌藥物誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）改變，使抗菌藥物失效，鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的主要耐藥機制是產(chǎn)生碳青霉烯酶，該酶能水解碳青霉烯類抗菌藥物［8］。產(chǎn)生的碳青霉烯酶主要類型為OXA-23型，是我國鮑曼不動桿菌耐碳青霉烯的重要藥物機制［9］。形成生物膜是鮑曼不動桿菌多重耐藥的另一機制，有專家統(tǒng)計，臨床監(jiān)測有42%的菌株能形成生物膜，其中多重耐藥鮑曼不動桿菌占 73%［10］。

表4 3組患者治療前后炎性指標水平比較（±s）

表4 3組患者治療前后炎性指標水平比較（±s）

注：與 A 組治療后比較，aP ＜0.05，bP ＜0.01。

組別WBC（×109／L） CRP（mg／L） PCT（mg／mL）A組（n＝29）B組（n＝33）C組（n＝33）治療前16.95 ±3.81 15.97 ±2.72 15.61 ±3.88治療后6.69 ± 1.40 7.94 ±1.92a 8.36 ± 2.11b治療前62.41 ± 18.87 63.91 ± 20.21 62.42 ± 20.77治療后4.55 ±1.57 5.82 ±2.10a 6.15 ±1.92a治療前9.76 ± 5.13 9.46 ± 4.94 9.43 ± 4.12治療后0.66 ±0.77 1.35 ± 1.06a 1.20 ± 0.97a

表5 3組患者不良反應(yīng)及ICU住院時間比較

3.2 耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物選擇

舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對不動桿菌抗菌活性強，這是因為其與其他類酶抑制劑的作用靶位存在差異，能不可逆地結(jié)合不動桿菌中的PBP2，從而顯現(xiàn)了對不動桿菌獨特的殺菌能力，同時還可抑制多種β-內(nèi)酰胺酶［11-12］。第3代頭孢菌素類抗菌藥物頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌存在協(xié)同活性，因此將兩者的復(fù)合制劑視為不動桿菌感染的重要藥物。本研究結(jié)果顯示，95例耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌醫(yī)院獲得性肺炎患者均為多重耐藥或泛耐藥?！吨袊U曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》建議［2］，對于泛耐藥的鮑曼不動桿菌，需2種或2種以上抗菌藥物聯(lián)合治療，方案之一是舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。如頭孢哌酮舒巴坦+多西環(huán)素（靜脈滴注）／米諾環(huán)素（口服），但目前仍缺乏大規(guī)模臨床研究。

米諾環(huán)素是半合成四環(huán)素類藥物，屬第2代四環(huán)素類，具有高效、長效、低毒等特點［13］，又名美滿霉素或二甲胺四環(huán)素，抗菌機制一是以非共價鍵與細菌30S核糖體結(jié)合，阻斷RNA與細菌核糖體A位結(jié)合，阻止氨基酸進入肽鏈，從而阻礙蛋白合成；二是其在四環(huán)素的第7位引進2個甲基，提高了脂溶性，增加對細菌細胞膜的通透性，使核苷酸等物質(zhì)從細胞內(nèi)漏出，導(dǎo)致細菌DNA的復(fù)制合成障礙而產(chǎn)生抗菌作用［14-15］。米諾環(huán)素在四環(huán)素類中抗菌作用強，用于治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染有較好的效果，多采取聯(lián)合用藥，治愈率及細菌清除率較高［16］。美國食品藥物管理局（FDA）批準米諾環(huán)素針劑用于敏感鮑曼不動桿菌感染的治療，國內(nèi)由于無米諾環(huán)素注射劑型，故使用口服片劑與其他抗菌藥物聯(lián)合治療鮑曼不動桿菌感染［2］。鑒于鮑曼不動桿菌嚴峻的耐藥性現(xiàn)狀，在治療時建議可經(jīng)驗性選用米諾環(huán)素，對于嚴重感染患者可考慮米諾環(huán)素與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合用藥方案。

阿米卡星為氨基苷類抗生素，不推薦單獨用于多重耐藥鮑曼不動桿菌治療，與其他抗菌藥物聯(lián)合用于敏感鮑曼不動桿菌感染治療可取得良好療效［17］。阿米卡星用藥劑量國外推薦每天 15～20 mg／kg，國內(nèi)為每次 0.6 g，1次／日，靜脈滴注，嚴重感染且腎功能指標正?；颊?，加量至0.8 g／d給藥。但該藥有潛在的腎毒性，用藥期間需監(jiān)測尿常規(guī)、腎功能、血藥濃度等［2］。另有阿米卡星超說明書用藥霧化吸入方式用于鮑曼不動桿菌呼吸機相關(guān)肺炎，朱軍東等［18］和曹廣科等［19］報道，治療鮑曼不動桿菌呼吸機相關(guān)性肺炎，能顯著改善患者的臨床癥狀，治愈率高，且對腎功能無明顯影響，安全性較好。本研究中，含有阿米卡星靜脈給藥方案的B組患者發(fā)生腎功能輕度損害2例，3組患者藥品不良反應(yīng)無明顯差異，安全性較好。

3.3 不同抗感染治療方案的療效比較

本研究結(jié)果顯示，A組患者總有效率高于B組和C組，C組最低，3組患者治療后的WBC，CRP，PCT均較治療前有顯著改善（P＜0.05）；且A組明顯低于B組和C組（P＜0.05）。可見，以頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為基礎(chǔ)的兩種聯(lián)合用藥方案較單用方案具有更好的臨床療效（P＜0.05）。安慶麗等［11］、高飛等［14］的研究采用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素方案治療鮑曼不動桿菌感染的臨床有效率在69.7% ～70.8%之間，細菌清除率在 45.5% ～58.3%之間。本研究中A方案總有效率及細菌總清除率均高于上述研究結(jié)果，可能是由于樣本量不大、清除率設(shè)定方法不統(tǒng)一、不同區(qū)域不同醫(yī)院細菌耐藥性情況不同等因素導(dǎo)致。

3.4 其他

2016年，CHINET監(jiān)測顯示鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素的耐藥率為 8.7% ，低于米諾環(huán)素的 25.9%［6］。替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉用于多重耐藥鮑曼不動桿菌抗感染治療臨床療效很好，專家共識也有推薦［2］。安慶麗等［11］報道，米諾環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎，與替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦比較，總有效率、細菌清除率無明顯差異。耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌目前主要耐藥機制是產(chǎn)OXA型碳青霉烯酶，產(chǎn)OXA酶的不動桿菌對舒巴坦多為中介，但對米諾環(huán)素仍有部分敏感［20-21］。此外，替加環(huán)素市場價格昂貴，從藥物經(jīng)濟學(xué)角度，米諾環(huán)素相對于替加環(huán)素存在明顯優(yōu)勢。另外，多黏菌素類抗菌藥物包括多黏菌素E和多黏菌素B，是對革蘭陰性桿菌較好的抗生素，指南也推薦以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥用于泛耐藥及全耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療，但由于其腎毒性和神經(jīng)毒性導(dǎo)致不良發(fā)生率較高，限制了其應(yīng)用，目前，國內(nèi)該藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗極少。因為越來越缺乏有效治療多重耐藥菌的藥物，所以盡管多黏菌素毒副作用較大，可能仍是ICU病房耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌抗感染治療的最后屏障。

綜上所述，對ICU病房耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌重癥醫(yī)院獲得性肺炎感染，優(yōu)選含頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的聯(lián)合用藥方案，且其聯(lián)合米諾環(huán)素療效相對更好，值得推薦。另外，因為本研究對象僅為對ICU感染耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的重癥肺炎患者，并未從年齡段、不同基礎(chǔ)性疾病等方面予以分組研究，可能存在一定局限性，今后需要進一步加大樣本量，從多角度進行研究。