直腸癌和乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)中腸系膜下動(dòng)脈根部淋巴結(jié)清掃的相關(guān)熱點(diǎn)問題及研究進(jìn)展

趙軒， 孫晶

結(jié)直腸惡性腫瘤在我國(guó)很常見，其新發(fā)病例數(shù)及死亡例數(shù)居惡性腫瘤前五位[1]。雖然隨著腫瘤綜合治療理念飛速進(jìn)展，術(shù)前及術(shù)后放化療、靶向藥物等治療手段取得一定進(jìn)展，但對(duì)結(jié)直腸惡性腫瘤仍以手術(shù)治療為核心環(huán)節(jié)。隨著全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)及完整結(jié)腸系膜切除術(shù)(complete mesocolic excision，CME)理念的提出及廣泛應(yīng)用，結(jié)直腸惡性腫瘤局部復(fù)發(fā)率及5年生存率得到了顯著提高[2]。目前在廣泛應(yīng)用TME及CME原則基礎(chǔ)上，東西方國(guó)家對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌和乙狀結(jié)腸癌(簡(jiǎn)稱直乙結(jié)腸癌)的手術(shù)治療理念仍存差異。西方國(guó)家以新輔助綜合治療加上遵循TME原則的手術(shù)治療為金標(biāo)準(zhǔn)，亞洲地區(qū)，以日本為代表的國(guó)家則以TME手術(shù)+D3淋巴結(jié)清掃為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。針對(duì)東西方差異，術(shù)中是否需要按照日本等國(guó)經(jīng)驗(yàn)完成直乙結(jié)腸癌根治術(shù)的D3淋巴結(jié)清掃術(shù)，至今仍存爭(zhēng)議。本文針對(duì)D3淋巴結(jié)清掃的關(guān)鍵點(diǎn)—腸系膜下動(dòng)脈(inferior mesenteric artery，IMA)根部淋巴結(jié)的臨床意義及清掃的價(jià)值進(jìn)行探討，回顧國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有研究及報(bào)道，結(jié)合筆者自身經(jīng)驗(yàn)，從預(yù)后相關(guān)性、術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤學(xué)價(jià)值等多方面出發(fā)，概述直乙結(jié)腸癌根治術(shù)中IMA根部淋巴結(jié)清掃的潛在價(jià)值及弊端，為臨床決策提供參考。

1 IMA根部淋巴結(jié)

IMA起自腹主動(dòng)脈中下段，至左結(jié)腸動(dòng)脈(left colonic artery， LCA)發(fā)出處分叉，該段動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)即為IMA根部淋巴結(jié)，亦被稱作直乙結(jié)腸的第3站淋巴結(jié)。日本JSCCR指南中則將此區(qū)域淋巴結(jié)命名為第253組淋巴結(jié)。目前對(duì)IMA根部淋巴結(jié)邊界的定義一般遵從日本JSCCR指南：內(nèi)側(cè)至IMA，外側(cè)至腸系膜下靜脈(inferior mesenteric vein，IMV)，尾側(cè)至LCA根部，頭側(cè)至IMA根部。直腸的淋巴引流分上中下3段，直腸上三分之一及乙狀結(jié)腸通過所屬血管旁淋巴循環(huán)引流至IMA根部淋巴結(jié)[4]，而直腸中下段的部分淋巴引流也經(jīng)直腸上動(dòng)脈最終流經(jīng)IMA根部淋巴結(jié)[4-5]，因此，IMA根部淋巴結(jié)在直腸與乙狀結(jié)腸的淋巴循環(huán)中具有重要意義。見圖1。

圖1 腔鏡視角下IMA根部淋巴結(jié)與IMA及其分支的位置關(guān)系

20世紀(jì)由于腫瘤綜合治療理念尚未形成以及對(duì)IMA根部淋巴結(jié)邊界定義不清，關(guān)于IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(0.3%～11.1%)的報(bào)道差異較大[3-8]，而近20年來(lái)報(bào)道顯示，直腸癌及乙狀結(jié)腸癌患者的IMA根部淋巴結(jié)陽(yáng)性率為3.6%～8.6%[9-11]，其中Ⅲ期、Ⅳ期患者相比Ⅰ期、Ⅱ期患者陽(yáng)性率明顯升高[12-13]，直腸癌患者陽(yáng)性率低于乙狀結(jié)腸癌患者[9]，中低位直腸癌患者陽(yáng)性率則低于直乙結(jié)腸癌患者總陽(yáng)性率[14]。

2 IMA根部淋巴結(jié)清掃術(shù)式

根據(jù)全直腸系膜切除原則，為保證系膜的完整性，進(jìn)行IMA根部淋巴結(jié)清掃時(shí)需在IMA血管根部結(jié)扎并完整切除周圍系膜，而在左結(jié)腸動(dòng)脈分支遠(yuǎn)端結(jié)扎則無(wú)法切除IMA根部淋巴結(jié)區(qū)域系膜；因此，對(duì)于是否清掃IMA根部淋巴結(jié)的研究主要集中在結(jié)扎位置不同，即高位還是低位結(jié)扎。應(yīng)用高位結(jié)扎可增加局部系膜切除范圍，以增加IMA根部淋巴結(jié)的清掃個(gè)數(shù)，同時(shí)增大殘留腸段的游離度，有助于減少吻合口縱向張力；而采用低位結(jié)扎雖然減少了系膜切除面積，卻可保留左結(jié)腸動(dòng)脈血供，最大程度保護(hù)術(shù)后吻合口周圍腸段血供[15]，理論上可減少術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率，并減少因高位結(jié)扎游離過深帶來(lái)的出血及盆神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)[16]。過去西方國(guó)家常規(guī)行TME+IMA低位結(jié)扎，在IMA根部淋巴結(jié)術(shù)前提示可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)時(shí)進(jìn)行高位清掃，而日本等國(guó)家則主要行遵循TME原則的D3切除，常規(guī)清掃血管根部淋巴結(jié)。此外，對(duì)于實(shí)際手術(shù)操作中，高位結(jié)扎后IMA根部淋巴結(jié)清掃的頭側(cè)邊界定位目前也無(wú)明確定論，我們常規(guī)向頭側(cè)清掃至距離屈氏韌帶下端1 cm，見圖2。

圖2 IMA根部253組淋巴結(jié)清掃范圍

除單純高位結(jié)扎及低位結(jié)扎外，近年許多研究者多采用低位結(jié)扎+保留左結(jié)腸動(dòng)脈的IMA根部淋巴結(jié)清掃術(shù)式(低位結(jié)扎+高位清掃)，理論上可在保證左結(jié)腸動(dòng)脈血供的同時(shí)，增加第3站淋巴結(jié)清掃數(shù)目，其安全性也得到研究支持[17-18]。一方面保留血管的淋巴結(jié)清掃方式并不符合TME完整切除系膜的原則，另一方面尚無(wú)研究表明低位結(jié)扎+高位清掃相比高/低位清掃有明顯的預(yù)后差異，但更確切結(jié)果需進(jìn)一步探索。

3 IMA根部淋巴結(jié)清掃的臨床意義

針對(duì)是否進(jìn)行IMA根部淋巴結(jié)清掃，相關(guān)研究主要集中在患者術(shù)后的生理功能、術(shù)后并發(fā)癥及腫瘤學(xué)預(yù)后方面。

3.1 生理功能 主要涉及患者的排便功能、排尿功能及性功能。IMA根部淋巴結(jié)清掃是否會(huì)對(duì)患者的排便功能產(chǎn)生影響尚無(wú)定論。Adachi等[19]研究發(fā)現(xiàn)，直腸前切除術(shù)中高位結(jié)扎IMA患者出現(xiàn)排便功能異常率較高，而Matsuda等[16]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100例患者的研究則認(rèn)為高/低位結(jié)扎患者之間的排便功能及習(xí)慣改變差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在排尿及性功能方面，IMA高位結(jié)扎顯示出一定劣勢(shì)。Mari等[20]發(fā)表的涉及214例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，IMA高位結(jié)扎患者在尿儲(chǔ)量、最大尿流速、排尿時(shí)間等多方面均明顯弱于低位結(jié)扎患者，高位結(jié)扎患者的術(shù)后性功能評(píng)估也明顯劣于低位結(jié)扎患者。造成術(shù)后生理功能差異的主要原因，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能來(lái)源于IMA根部淋巴結(jié)清掃同時(shí)增大損傷盆自主神經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但尚無(wú)研究詳細(xì)評(píng)估術(shù)中神經(jīng)損傷情況與術(shù)后生理功能的直接相關(guān)性。

3.2 術(shù)后并發(fā)癥 關(guān)于術(shù)后并發(fā)癥與清掃IMA根部淋巴結(jié)的相關(guān)性爭(zhēng)議較大，主要在于能否減少吻合口瘺發(fā)生概率。理論上保留左結(jié)腸動(dòng)脈血供可能對(duì)減少吻合口瘺有積極影響，但現(xiàn)有研究結(jié)論并不統(tǒng)一，有的支持高位結(jié)扎增加吻合口瘺概率[21]，有的認(rèn)為無(wú)影響[22-25]，仍需進(jìn)一步研究。

3.3 腫瘤學(xué)預(yù)后 清掃IMA根部淋巴結(jié)能否提高直乙結(jié)腸癌患者預(yù)后目前有爭(zhēng)議。部分研究顯示，清掃IMA根部淋巴結(jié)對(duì)患者預(yù)后有積極作用。Kanemitsu等[26]研究了1 188例高位結(jié)扎的直乙結(jié)腸癌，患者5年與10年生存率均高于已報(bào)道的低位結(jié)扎生存率，認(rèn)為高位結(jié)扎具有預(yù)后優(yōu)勢(shì)。Slanetz等[27]報(bào)道2 409例的研究結(jié)果，IMA根部淋巴結(jié)清掃對(duì)于Ⅱ期直腸癌患者生存期有延長(zhǎng)作用，但對(duì)于Ⅲ期患者的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與此同時(shí)，也有研究認(rèn)為是否清掃IMA根部淋巴結(jié)對(duì)預(yù)后并無(wú)顯著影響。Uehara等[14]報(bào)道285例Ⅱ/Ⅲ期低位直腸癌患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，高/低位結(jié)扎兩種術(shù)式預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于早期腫瘤進(jìn)行預(yù)防性清掃IMA根部淋巴結(jié)也未體現(xiàn)出任何腫瘤學(xué)預(yù)后優(yōu)勢(shì)。Zeng等[28]對(duì)已有研究的系統(tǒng)綜述及Meta分析顯示，高位結(jié)扎與低位結(jié)扎5年生存率及總復(fù)發(fā)率均無(wú)顯著差異。

在腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)方面，清掃IMA根部淋巴結(jié)未顯現(xiàn)優(yōu)勢(shì)。多項(xiàng)研究均表明，清掃IMA根部淋巴結(jié)后患者的局部復(fù)發(fā)率、總體復(fù)發(fā)率均與低位結(jié)扎患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10，29]。在現(xiàn)有研究中，通過高位結(jié)扎清掃IMA根部淋巴結(jié)能否提高預(yù)后或減少?gòu)?fù)發(fā)，都缺乏有說(shuō)服力的證據(jù)。高位結(jié)扎有循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的優(yōu)勢(shì)僅在于術(shù)后淋巴結(jié)清掃數(shù)目增加，有利于術(shù)后病理分期[8，30]。目前外科醫(yī)生采用何術(shù)式仍多根據(jù)術(shù)者自身習(xí)慣。

4 IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后及復(fù)發(fā)的關(guān)系

對(duì)于已經(jīng)完成IMA根部淋巴結(jié)清掃的患者，淋巴結(jié)病理結(jié)果是否陽(yáng)性與患者預(yù)后及復(fù)發(fā)同樣存在較強(qiáng)相關(guān)性。

4.1 IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后的關(guān)系 目前已有較多研究表明，IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌預(yù)后不佳的獨(dú)立因素。Huh等[31]對(duì)1 205例未接受新輔助治療的直乙結(jié)腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，所有患者未接受術(shù)前新輔助治療，根據(jù)術(shù)后病理接受輔助放化療，結(jié)果表明，陽(yáng)性淋巴結(jié)的分布對(duì)于總體生存期(overall survival，OS)，無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(distant metastasis-free survival)等均有顯著影響，具體表現(xiàn)為陽(yáng)性淋巴結(jié)越接近血管根部，生存期越短，而Ⅲ期直乙結(jié)腸癌合并IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的總體生存期與無(wú)病生存期與Ⅳ期患者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sun等[32]研究接受新輔助放化療的1 167例患者術(shù)后IMA根部淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于總體生存期與無(wú)病生存期有顯著縮短效果，而接受術(shù)前新輔助放化療患者IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相比直接手術(shù)患者顯著下降。Yi等[33]回顧分析229例Ⅲ期直乙結(jié)腸癌患者，認(rèn)為陽(yáng)性IMA根部淋巴結(jié)會(huì)縮短直腸癌患者的無(wú)病生存期，而對(duì)于乙狀結(jié)腸癌患者的無(wú)病生存期影響則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2018年，Rao等[17]進(jìn)一步驗(yàn)證了IMA根部淋巴結(jié)與總體生存期、無(wú)病生存期之間的相關(guān)性，并認(rèn)為這種生存期差異主要來(lái)自術(shù)后分期為N2的患者，對(duì)N1期患者，血管根部淋巴結(jié)是否陽(yáng)性與總體生存期、無(wú)病生存期無(wú)明顯相關(guān)性。綜上所述，術(shù)后病理提示IMA根部淋巴結(jié)陽(yáng)性的直乙結(jié)腸癌患者生存期明顯低于陰性患者，但此差異可能并非存在于所有直乙結(jié)腸癌患者中，具體原因有待進(jìn)一步研究。

4.2 IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的關(guān)系 陽(yáng)性IMA根部淋巴結(jié)對(duì)患者的復(fù)發(fā)也有一定影響。多項(xiàng)研究顯示，IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者與未轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)部位存在差異[9-10，17，33-35]。Huh等[31]發(fā)現(xiàn)，根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的局部無(wú)復(fù)發(fā)生存期(local recurrence-free survival)與未轉(zhuǎn)移患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yi等[33]研究顯示，IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不會(huì)增加局部復(fù)發(fā)率。此外，Wang等[35]對(duì)625例回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率顯著高于未轉(zhuǎn)移患者，但局部復(fù)發(fā)率則無(wú)顯著差異。因IMA根部淋巴結(jié)陽(yáng)性率較低，各研究陽(yáng)性淋巴結(jié)患者個(gè)數(shù)較少，部分研究顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各研究結(jié)果間具有較好的一致性，IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的總復(fù)發(fā)率高于未轉(zhuǎn)移患者，該高復(fù)發(fā)率體現(xiàn)在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，而局部復(fù)發(fā)率則無(wú)明顯差異。

綜上所述，對(duì)于已行IMA根部淋巴結(jié)清掃患者，其病理所示IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與患者預(yù)后有密切關(guān)系，表現(xiàn)為總體生存期與無(wú)病生存期縮短及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率上升，局部復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。上述Ⅲ期患者合并IMA根部淋巴結(jié)陽(yáng)性患者與Ⅳ期患者預(yù)后相似，可見IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移從預(yù)后角度可被視作遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

5 結(jié)語(yǔ)

在直乙結(jié)腸癌根治手術(shù)中，IMA根部淋巴結(jié)具有較重要的臨床意義。目前清掃IMA根部淋巴結(jié)的方式主要有高位結(jié)扎及低位結(jié)扎+高位清掃兩種，但現(xiàn)有研究尚無(wú)法證實(shí)清掃根部淋巴結(jié)對(duì)患者預(yù)后存在顯著延長(zhǎng)。術(shù)后病理提示，陽(yáng)性血管根部淋巴是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，陽(yáng)性患者5年總體生存期與無(wú)病生存期均顯著低于陰性患者。血管根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)率顯著高于未轉(zhuǎn)移患者，高復(fù)發(fā)主要體現(xiàn)在遠(yuǎn)處部位或臟器復(fù)發(fā)，而局部復(fù)發(fā)率相較未轉(zhuǎn)移患者并無(wú)顯著性差異。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及循證醫(yī)學(xué)對(duì)IMA根部淋巴結(jié)精確術(shù)后評(píng)估具有重要臨床價(jià)值，臨床決策也需要更多真實(shí)、高級(jí)別的臨床研究提供證據(jù)支持。