唑來(lái)膦酸對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者腰椎骨密度及骨代謝標(biāo)志物的影響

萬(wàn) 偉 季小凡 趙東寶 徐 霞 徐美娟 (海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200433)

骨質(zhì)疏松是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞和骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨折是骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是髖部骨折，常見(jiàn)于75歲以上老年人群，1年內(nèi)死亡率達(dá)20%，且 50%以上留有后遺癥〔1～4〕。本研究探討唑來(lái)膦酸的療效和安全性，為原發(fā)性骨質(zhì)疏松的臨床防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2008年8月至2017年12月在長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的48例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者為治療組，采取靜脈注射唑來(lái)膦酸5 mg＞3次，年齡56～88歲，平均73．5歲，平均病程74.0個(gè)月;450例采取靜脈注射唑來(lái)膦酸5 mg≤3次為對(duì)照組，年齡54～82歲，平均70．0歲，平均病程72．5個(gè)月。兩組每次使用間隔12個(gè)月，治療組使用時(shí)間最長(zhǎng)的已達(dá)7次。診斷標(biāo)準(zhǔn):參照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)，骨密度(BMD)檢測(cè)及雙能X線吸收法為依據(jù):T值≤－2．5為骨質(zhì)疏松，排除嚴(yán)重的肝腎、心臟疾病可能引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重肝腎、心臟疾病患者，所有患者簽訂知情同意書(shū)，無(wú)因其他疾病或其他原因中斷治療者。

1.2 研究方法 使用唑來(lái)膦酸注射液(密固達(dá)，諾華公司生產(chǎn)，規(guī)格 100 ml∶5 mg，每次 5 mg 靜滴)＞3 次為治療組，≤3次為對(duì)照組，兩組同時(shí)服用鈣劑(醋酸鈣0.6 g，1 次/d，口服)+骨化三醇0.25 μg，1 次/d，口服。觀察期間不使用降鈣素、雌激素、鎮(zhèn)靜劑及其他抗炎鎮(zhèn)痛藥等可能影響骨代謝的藥物。

1.3 BMD的測(cè)定及骨代謝標(biāo)志物檢測(cè) 骨密度儀采用美國(guó)通用電氣公司的Prodigy Advance進(jìn)行BMD值測(cè)定。測(cè)定部位:腰椎1～4(L1～4)正位，測(cè)量使用唑來(lái)膦酸治療后1、2、3年及以上的腰椎BMD。骨代謝標(biāo)志物的檢測(cè)試劑采用羅氏公司生產(chǎn)的骨形成標(biāo)志物中段骨鈣素(N-MID)試劑盒、骨吸收標(biāo)志物β-膠原降解產(chǎn)物(CTX)試劑盒，均為化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，檢測(cè)符合條件患者的治療前和開(kāi)始治療后1年的骨代謝標(biāo)志物N-MID、β-CTX、Ⅰ型膠原氨基端前肽(PINP)、25羥基維生素D，均為早晨空腹血液標(biāo)本。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腰椎BMD的變化 隨著治療時(shí)間的變化，治療組相比對(duì)照組在腰椎(L1～4)BMD顯著升高(F=1.375，P＜0．05)，但是在組內(nèi)比較兩組腰椎BMD變化無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。見(jiàn)表1。截止隨訪末次時(shí)間，治療組4例(8.3%)脆性骨折，對(duì)照組54例(12.0%)脆性骨折，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。第一次使用唑來(lái)膦酸后均出現(xiàn)發(fā)熱、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛的不良反應(yīng)，及時(shí)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

2.2 兩組骨代謝標(biāo)志物的變化 治療組PINP、25羥基維生素D隨著治療時(shí)間的推移較治療前有所上升，組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)比較有顯著差異(P＜0．05)。對(duì)照組β-CTX隨著治療時(shí)間的推移有所下降，組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)比較有顯著差異(P＜0．05)。各指標(biāo)組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。見(jiàn)表 2。

表1 兩組治療隨訪期間復(fù)查BMD值(，g/cm2)

表1 兩組治療隨訪期間復(fù)查BMD值(，g/cm2)

時(shí)間 n L1 L2 L3 L4 L1～4治療前 治療組 48 0．78±0．12 0．76±0．10 0．82±0．13 0．82±0．12 0．82±0．08對(duì)照組 450 0．76±0．08 0．75±0．09 0．81±0．11 0．80±0．08 0．78±0．08治療 1 年后 治療組 48 0．81±0．13 0．88±0．12 0．83±0．13 0．84±0．10 0．83±0．09對(duì)照組 450 0．79±0．10 0．78±0．10 0．83±0．12 0．82±0．10 0．81±0．09治療 2 年后 治療組 48 0．83±0．13 0．84±0．11 0．84±0．14 0．83±0．11 0．82±0．10對(duì)照組 450 0．83±0．12 0．80±0．11 0．84±0．14 0．83±0．11 0．82±0．08治療 3 年后 治療組 48 0．88±0．12 0．82±0．09 0．82±0．11 0．85±0．12 0．81±0．09對(duì)照組 450 0．82±0．11 0．79±0．10 0．83±0．13 0．82±0．10 0．80±0．10治療 4 年后 治療組 48 0．85±0．07 0．80±0．07 0．80±0．10 0．82±0．11 0．80±0．07對(duì)照組 450 － － － － －組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn) P值 治療組 48 0．072 0．055 0．057 0．670 0．578對(duì)照組 450 0．068 0．074 0．108 0．170 0．154

表2 兩組骨代謝標(biāo)志物變化(，ng/ml)

表2 兩組骨代謝標(biāo)志物變化(，ng/ml)

時(shí)間 n N-MID β-CTX PINP 25羥基維生素D治療前 治療組 48 8．67±2．46 0．65±0．19 5．37±5．75 12．82±5．42對(duì)照組 450 13．38±4．46 0．57±0．17 12．71±3．73 11．82±4．37治療 1 年后 治療組 48 9．71±2．68 0．57±0．15 14．55±4．65 13．14±5．45對(duì)照組 450 5．19±5．43 0．31±0．11 11．85±3．31 10．49±3．17治療 2 年后 治療組 48 10．38±2．54 0．35±0．09 13．35±3．57 13．91±5．66對(duì)照組 450 14．84±5．13 0．25±0．09 10．37±2．97 11．37±3．21治療 3 年后 治療組 48 10．78±2．60 0．31±0．07 13．51±3．53 14．88±5．68對(duì)照組 450 14．54±5．23 0．21±0．07 10．97±3．05 12．43±3．63治療 4 年后 治療組 48 11．82±3．57 0．29±0．09 13．55±3．75 17．07±4．70對(duì)照組 450 － － － －治療 5 年后 治療組 48 11．78±3．51 0．27±0．09 13．35±3．57 18．17±4．95對(duì)照組 450 － － － －治療 6 年后 治療組 48 12．38±4．21 0．29±0．07 12．99±2．77 19．25±5．05對(duì)照組 450 － － － －F/P 值 治療組 48 1．476/0．721 0．159/0．457 1．553/0．000 1．805/0．011對(duì)照組 450 4．856/0．052 0．202/0．045 3．357/0．097 1．150/0．671

3 討論

唑來(lái)膦酸是繼帕米膦酸二鈉之后的第3代二膦酸鹽類藥物。唑來(lái)膦酸主要用于治療各種高鈣血癥、老年性及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等，還可以降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折及輕微暴力所致髖關(guān)節(jié)骨折的危險(xiǎn)〔5〕。還可用于治療Paget病和多發(fā)性骨髓瘤及前列腺癌患者因雄激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失、多種腫瘤導(dǎo)致的溶骨性骨轉(zhuǎn)移等。2007年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)唑來(lái)膦酸注射液(密固達(dá))用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松〔6〕。

唑來(lái)膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過(guò)對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，從而抑制骨吸收。雙磷酸化合物對(duì)礦化骨具有高度親和力，可以選擇性地作用于骨骼。使用唑來(lái)膦酸鈉靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當(dāng)中，并像其他雙磷酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位。目前治療骨質(zhì)疏松的藥物很多，如抑制骨吸收的藥物有降鈣素、雙磷酸鹽和雌激素等。雖然應(yīng)用這些藥物也有明顯的療效，但患者對(duì)藥物依從性不佳，不能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。唑來(lái)膦酸靜脈給藥，平均一年使用一次，簡(jiǎn)化了治療方式，可提高患者長(zhǎng)期用藥的依從性，從而更好地治療骨質(zhì)疏松。

綜上，隨著唑來(lái)磷酸使用年限越久，其對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者腰椎BMD提高的程度越有限。出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能與年齡的增長(zhǎng)、藥物本身抑制破骨細(xì)胞活性的強(qiáng)度及可能缺乏更長(zhǎng)使用時(shí)間效能的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有關(guān)。使用唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松不僅能一定程度地提高腰椎BMD，而且還能抑制骨破壞，降低骨轉(zhuǎn)換。本項(xiàng)臨床回顧性研究還有不足之處，如樣本量的不足，髖部、橈骨部位BMD收集不全等。