達(dá)比加群酯治療對(duì)缺血性腦卒中患者高密度脂蛋白膽固醇的影響

胡漢臣 王 紅 (青海省心腦血管病?？漆t(yī)院心律失常科，青海 西寧 810000)

腦卒中臨床表現(xiàn)主要為意識(shí)障礙、偏癱、失語(yǔ)等〔1～3〕。頸動(dòng)脈病變，特別是頸動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦卒中最主要因素〔4〕。其中不斷增大的粥樣硬化斑塊會(huì)造成血管堵塞，腦組織沒(méi)有充足的血液供應(yīng)，進(jìn)而有梗死的出現(xiàn);并且表明質(zhì)地松散或密度不均勻的斑塊容易脫落而引發(fā)缺血性腦卒中〔5〕。其主要的病理生理因素是脂質(zhì)代謝紊亂，可加速腦動(dòng)脈硬化的發(fā)生〔6〕。血中總膽固醇(TC)的異常升高，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)生粥樣硬化;也會(huì)導(dǎo)致三酰甘油(TG)含量增加，使得血管壁內(nèi)沉積較多的膽固醇;動(dòng)脈粥樣硬化也會(huì)因?yàn)榈兔芏戎鞍啄懝檀?LDL-C)的作用更加嚴(yán)重，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)可接受組織釋放的游離膽固醇到肝臟進(jìn)行代謝和排泄，其共同作用可引起血管壁的結(jié)構(gòu)改變和管腔狹窄〔7〕。研究表明溶栓對(duì)治療急性腦卒中效果十分明顯，然而長(zhǎng)期效果不好〔8〕。達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，可發(fā)揮可逆的抗凝作用。凝血酶的纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)較為特別，對(duì)纖維蛋白原向纖維蛋白的裂解有抑制作用，進(jìn)而凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)被打破，血栓最終無(wú)法形成〔9〕。本文探討達(dá)比加群酯治療缺血性腦卒中對(duì)HDL-C的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2009年8月至2013年12月在青海省心腦血管病專科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦卒中患者160例，入選標(biāo)準(zhǔn):頭顱CT、磁共振成像(MRI)檢查、病史、體格檢查等確診為缺血性腦卒中，滿足全國(guó)第四屆腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的關(guān)于缺血性腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)〔10〕;預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月;腦 CT或MRI檢查排除蛛網(wǎng)膜下腔出血及其他非腦卒中顱內(nèi)疾病;發(fā)病至入院時(shí)間24 h;患者或親屬知情同意;年齡20～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn):短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和蛛網(wǎng)膜下腔出血者;位于脊髓的缺血或出血性疾病;發(fā)病至入院時(shí)間＞24 h;具有心臟瓣膜病史和嚴(yán)重的腎功能損傷;發(fā)病前有外傷史、有明顯腦梗死遺傳家族史、不能配合檢查與治療者。根據(jù)隨機(jī)抽簽原則分為治療組與對(duì)照組各80例，治療組男45例，女35例;年齡24～78〔平均(62.33±4.21)〕歲;臨床表現(xiàn):語(yǔ)言功能障礙45例，吞咽困難30例，頭昏頭痛49例，偏癱34例，偏身感覺(jué)障礙33例;體重指數(shù)(24.22±4.13)kg/m2;既往病史:高血壓44例，糖尿病34例，冠心病34例;腦卒中單發(fā)34例，多發(fā)46例。對(duì)照組男44例，女36例;年齡25～79〔平均(62.24±3.34)〕歲;臨床表現(xiàn):語(yǔ)言功能障礙44例，吞咽困難28例，頭昏頭痛51例，偏癱34例，偏身感覺(jué)障礙22例;體重指數(shù)(24.34±5.11)kg/m2;既往病史:高血壓41例，糖尿病32例，冠心病34例;腦卒中單發(fā)35例，多發(fā)45例。兩組性別、年齡、臨床表現(xiàn)、體重指數(shù)與既往病史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 治療組:服用達(dá)比加群酯(德國(guó)勃林格殷格翰公司提供)110～150 mg，2次/d。對(duì)照組:服用華法林(德國(guó)勃林格殷格翰公司提供)，2次/d，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)水平調(diào)整華法林劑量，使INR維持于2.0～3.0。均治療4 w。兩組同期給予生理鹽水100 ml加尿激酶60萬(wàn)U靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo) 中膜厚度(IMT)變化情況:所有患者在治療前后應(yīng)用Philips公司生產(chǎn)的5500型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為5.0～9.0 MHz，患者取平臥位，檢查前1天晚8點(diǎn)后所有患者禁食，并積極排便，充分暴露受檢頸部，測(cè)定IMT。癥狀評(píng)分:所有患者在治療前后當(dāng)天經(jīng)兩位統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師評(píng)定，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是神經(jīng)功能缺損量表(SSS)、Glasgow昏迷量表(GCS)，主要評(píng)價(jià)患者意識(shí)水平和神經(jīng)功能缺損程度等臨床特征，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重。

血脂指標(biāo)檢測(cè):所有患者在治療前后當(dāng)天常規(guī)采集空腹靜脈血，采血前禁食6 h，檢測(cè)TC、TG、HDL-C、LDL-C，選擇全自動(dòng)生化分析儀器進(jìn)行檢測(cè)(OLYMPUSAU400日本)。

近期療效對(duì)比:所有患者在治療后1個(gè)月繼續(xù)超聲多普勒超聲分析頸動(dòng)脈粥樣斑塊情況與頸動(dòng)脈管腔狹窄程度，頸動(dòng)脈粥樣斑塊包括纖維型斑塊、鈣化型硬斑塊、混合斑塊及軟斑塊。頸動(dòng)脈管腔狹窄程度包括輕度狹窄、中度狹窄、重度狹窄、完全閉塞等。遠(yuǎn)期療效:所有患者在治療后3個(gè)月進(jìn)行電話隨訪，觀察并發(fā)癥與死亡發(fā)生情況，其中并發(fā)癥包括急性心肌梗死、肺栓塞、腦出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用 SPSS17.0軟件進(jìn)行 χ2、t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 IMT變化 治療組與對(duì)照組治療前超聲IMT值〔(1.56±0.45)、(1.55±0.43)mm〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后均呈明顯降低趨勢(shì)(t=12.893，6.446，P＜0.05)，且治療組〔(0.89±0.33)mm〕明顯低于對(duì)照組〔(1.17±0.47)mm，t=6.092，P＜0.05〕。

2.2 癥狀評(píng)分 兩組治療后GCS與SSS評(píng)分明顯低于治療前 (t治療組=22.837、14.983，t對(duì)照組=19.387、13.932，P＜0.05)，且治療組明顯低于對(duì)照組(t=8.982、7.113，P＜0.05)，見(jiàn)表 1。

表1 兩組治療前后GCS與SSS評(píng)分對(duì)比(分，，n=80)

表1 兩組治療前后GCS與SSS評(píng)分對(duì)比(分，，n=80)

與治療前比較:1)P＜0.05;與同期對(duì)照組比較:2)P＜0.05

組別 GCS評(píng)分SSS評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后治療組 19.33±5.33 8.45±5.331)2) 20.37±4.99 9.65±2.001)2)對(duì)照組 19.39±5.21 12.89±4.021)20.45±5.121)13.10±4.431)

2.3 血脂指標(biāo) 兩組治療前血清TG、TC、HDL-C與LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后治療組TG、TC與HDL-C水平明顯低于對(duì)照組(t=3.982、3.988、3.092，P＜0.05)，而 LDL-C 水平明顯高于對(duì)照組(t=2.981，P＜0.05)，見(jiàn)表 2。

2.4 近期療效 治療后1個(gè)月，對(duì)照組多為軟斑塊、纖維型斑塊，而治療組多為軟斑塊、鈣化型硬斑塊、混合斑塊;兩組頸動(dòng)脈管腔狹窄程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后血脂指標(biāo)對(duì)比(mmol/L，，n=80)

表2 兩組治療前后血脂指標(biāo)對(duì)比(mmol/L，，n=80)

與治療前比較:1)t=8.293、2)6.493、3)5.298、4)4.998，均 P＜0.05;與同期對(duì)照組比較:5)P＜0.05

組別 TG TC HDL-C LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 2.32±1.12 1.90±1.031)5) 5.18±0.64 4.90±0.732)5) 2.80±0.64 2.07±0.933)5) 1.38±0.33 1.67±0.254)5)對(duì)照組 2.31±2.21 2.11±1.00 5.18±0.72 5.09±0.99 2.79±0.78 2.33±1.82 1.37±0.45 1.48±0.34

表3 兩組近期療效對(duì)比〔n(%)，n=80〕

2.5 遠(yuǎn)期療效 治療后電話隨訪3個(gè)月，治療組并發(fā)癥總體發(fā)生率與死亡率明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組遠(yuǎn)期并發(fā)癥與死亡情況對(duì)比〔n(%)，n=80)

3 討論

在缺血性腦卒中的藥物干預(yù)中，華法林是臨床上最常用的口服抗凝藥，屬香豆素類抗凝藥，可以使腦卒中的平均危險(xiǎn)降低68%，但其治療窗較窄，無(wú)法準(zhǔn)確判斷劑量反應(yīng)關(guān)系〔11～13〕。達(dá)比加群酯與凝血酶的結(jié)合特點(diǎn)是親和性與特異性較高，胃腸道能夠快速吸收口服的藥劑，一般1 h會(huì)出現(xiàn)效果，即達(dá)血漿濃度的峰值出現(xiàn)在2～3 h內(nèi)〔14〕。本研究結(jié)果顯示達(dá)比加群酯對(duì)于改善腦卒中臨床癥狀的優(yōu)越性。

頸部血管超聲具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行和可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，是頸部動(dòng)脈病變檢查的最合適手段〔15〕。目前有研究顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化程度、狹窄程度及斑塊性質(zhì)都可以通過(guò)頸部血管超聲顯示出來(lái)，其中彩色超聲的效果最為明顯〔16〕?，F(xiàn)代研究表明在檢查頸動(dòng)脈彩超中，出現(xiàn)深部血管壁的“雙線樣”回聲可以用IMT表示，IMT增厚是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的早期表現(xiàn)〔17〕。本研究結(jié)果表明達(dá)比加群酯可阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成，從而使得IMT變薄，有利于血流通暢。

血小板可以在破裂的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的暴露脂質(zhì)和膠原體下進(jìn)行激活，凝血系統(tǒng)在此作用下開(kāi)始運(yùn)作，會(huì)有血栓的形成，從而出現(xiàn)潰瘍、脫落斑塊，這個(gè)過(guò)程就是腦卒中發(fā)生的過(guò)程。而LDL-C會(huì)造成動(dòng)脈粥樣硬化，泡沫細(xì)胞會(huì)因?yàn)閮?nèi)皮損傷和內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞攝取LDL-C后形成，從而有粥樣硬化斑塊的形成〔18〕。HDL-C能夠趨化血液中的單核細(xì)胞，單核細(xì)胞的黏附會(huì)在內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的作用下有所增加，可影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。本研究結(jié)果表明達(dá)比加群酯口服用藥后經(jīng)胃腸道迅速吸收，有利于改善血脂代謝，有利于維持血管的結(jié)構(gòu)完整性。

頸部血管超聲可以測(cè)定潰瘍、斑塊運(yùn)動(dòng)特征及斑塊表面結(jié)構(gòu)，并以此為依據(jù)判斷斑塊性質(zhì)和穩(wěn)定性。然而對(duì)于在腦梗死病因分型及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的診斷上，頸部血管彩超起到非常顯著的效果〔19〕。而因?yàn)轭i動(dòng)脈顱外段狹窄病變而形成的腦卒中占20%～30%，腦卒中患者63%可能患頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，高于同年齡對(duì)照人群〔20〕。本研究結(jié)果表明達(dá)比加群酯能有效防止腦動(dòng)脈血流血栓與血栓的形成，且安全性較好。

綜上，相對(duì)于華法林，達(dá)比加群酯輔助治療缺血性腦卒中能有效改善癥狀與超聲功能指標(biāo)，促進(jìn)血脂代謝的正?；?，逆轉(zhuǎn)HDL-C的表達(dá)，從而促進(jìn)患者近期與遠(yuǎn)期療效的提高。