原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的診治

楊毓瑩， 孫立昊， 劉建民

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市內(nèi)分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心（上海） 國家衛(wèi)健委內(nèi)分泌代謝病重點實驗室上海市內(nèi)分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，由于甲狀旁腺組織本身異常導致甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的不適當分泌，引起血清PTH 水平的不適當增高。甲狀旁腺腫瘤是較常見的內(nèi)分泌腫瘤之一。根據(jù)2022 年WHO 分類，甲狀旁腺腫瘤分為甲狀旁腺腺瘤、 不典型甲狀旁腺腫瘤和甲狀旁腺癌。 PHPT 的經(jīng)典臨床表現(xiàn)包括口渴、尿量增加、胃腸道癥狀（如便秘）、腎結(jié)石、骨質(zhì)疏松和骨折等。 然而，越來越多國內(nèi)外的研究表明，PHPT 的癥狀正在逐漸演變，無癥狀PHPT 患者的比例也在不斷增加。近年，人們對PHPT 的發(fā)病機制、病理生理改變有了越來越多的新認識[1-2]， 針對PHPT 的病因、診斷和治療提出了指導性的處理意見[3-5]。

臨床表現(xiàn)

PHPT 可以在任何年齡段發(fā)病， 女性患病率約為男性的2 倍。 疾病的嚴重程度和病程長短會影響PHPT 的癥狀和器官受累情況。 典型的PHPT 癥狀包括高鈣血癥引起的多尿、口渴、脫水、急性腎損傷、腎結(jié)石，以及骨骼受累（骨痛、骨折、囊腫、棕色瘤），通常見于白蛋白校正血清鈣濃度高于2.85 mmol/L 的患者。非典型的PHPT 表現(xiàn)主要涉及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)精神和認知方面，還可出現(xiàn)生殖系統(tǒng)功能的異常[6]。

PHPT 患者心血管疾病的發(fā)病率增加， 包括左心室肥大、卒中和高血壓，可能與PHPT 患者的血管緊張素血漿水平升高有關(guān)。 因為PTH 受體和鈣敏感受體（calcium-sensing receptor, CaSR）都在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，PHPT 患者還會出現(xiàn)抑郁、焦慮、記憶力減退和注意力不集中等神經(jīng)精神癥狀[7]，這種情況多見于嚴重高鈣血癥的患者。對PHPT 進行的焦慮抑郁量表評估發(fā)現(xiàn)，50%的患者出現(xiàn)狀態(tài)性焦慮，60.5%的患者具有出現(xiàn)焦慮的特征，18.4%的患者出現(xiàn)輕度至重度抑郁癥，進一步研究發(fā)現(xiàn)，血清骨鈣素和皮質(zhì)醇水平與PHPT 患者焦慮和抑郁癥狀的發(fā)展相關(guān)[8]。 研究還表明，PTH水平升高與體重減輕有關(guān)，PTH 可以促進白色脂肪棕色化，從而增加能量消耗[9]。

在過去50 年中， PHPT 的臨床表現(xiàn)發(fā)生了很大變化，在世界許多國家， 已經(jīng)從有癥狀的疾病逐漸演變?yōu)榛旧蠠o癥狀的疾病[1]。我國無癥狀PHPT 的比例已從2000—2009 年的18.3%增加到2010—2019 年的36.8%[10]。除了無癥狀患者比例逐漸增加外，PHPT 患者的癥狀也在逐漸減輕。 近20 年來，我國PHPT 患者出現(xiàn)經(jīng)典癥狀如骨痛和骨折的情況已減少，且血清PTH 水平、白蛋白校正血鈣、腫瘤大小、估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和骨密度（bone mineral density, BMD）等疾病嚴重程度的指標也在減輕[10-11]。 無癥狀患者數(shù)量的增加主要是由于血電解質(zhì)檢測和頸部超聲檢查的普及。 值得注意的是，PHPT 癥狀減輕的現(xiàn)象最先出現(xiàn)在發(fā)達國家。 有研究表明，饑荒暴露與更嚴重的PHPT 臨床表現(xiàn)相關(guān)， 而經(jīng)歷過饑荒的人群越來越少，這可能是我國PHPT 癥狀減輕的原因之一[10]。 因此，隨著時間的推移，我國PHPT 的臨床表現(xiàn)可能會繼續(xù)減輕。

血鈣正常的PHPT

血鈣正常的PHPT（normocalcemic PHPT，NPHPT）是指血清PTH 在連續(xù)3～6 個月內(nèi)高于參考范圍， 而血清總鈣和離子鈣在參考范圍內(nèi)的情況。 強調(diào)計算白蛋白校正的血鈣和測定離子鈣是因為有4%～10%的PHPT 患者其血清總鈣在參考范圍內(nèi)，但離子鈣卻高于參考范圍，這些患者仍被歸類為經(jīng)典的PHPT。 除了這些指標，診斷NPHPT 還需要排除導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的因素，包括：①維生素D 缺乏[25 羥維生素D（25OHD） ＜50 pmol/L（20 ng/mL）]，一些研究建議25OHD 水平應(yīng)至少達到75 pmol/L（30 ng/mL），因為某些PHPT 患者25OHD 達到75 pmol/L 后會出現(xiàn)高鈣血癥，從而被診斷為經(jīng)典的PHPT； ②腎功能不全 （eGFR＜60 mL/min）；③藥物影響，如雙膦酸鹽、地舒單抗、鋰劑、利尿劑、質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）和鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）等；④鈣攝入不足或吸收不良，如鈣攝入量低、乳糜瀉和胃旁路手術(shù)等；⑤高鈣尿癥（24 h 尿鈣排泄量，女性＞250 mg 或男性＞300 mg）；⑥磷酸鹽代謝紊亂[12]。

目前尚不清楚NPHPT 是經(jīng)典PHPT 病程的起始階段，還是PHPT 的一種惰性形式。 NPHPT 可能是由于靶器官對PTH 作用的抵抗所導致。此外，雌激素對于防止PTH 的骨吸收具有重要作用， 因此絕經(jīng)后婦女雌激素缺乏可能會促進NPHPT 轉(zhuǎn)化為經(jīng)典PHPT。

有關(guān)NPHPT 的自然病程，有研究顯示，在37 例患者中，有7 例（19%）在平均3 年內(nèi)出現(xiàn)高鈣血癥。 在此隨訪期間，41%的患者出現(xiàn)了疾病進展的證據(jù)，包括高鈣血癥、新發(fā)高鈣尿癥、腎結(jié)石和（或）骨折[13]。在187 例有癥狀的NPHPT 患者隊列中，19%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦哜}血癥。 這些患者中的大多數(shù)（67%）在隨訪的頭2 年內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楦哜}血癥，6%在4 年后轉(zhuǎn)為高鈣血癥[14]。對108 例NPHPT 患者的隨訪顯示，在8 年后有隨訪數(shù)據(jù)的64 例中，只有13 例（0.6%）出現(xiàn)持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進癥[15]。 也有來自小型隊列的數(shù)據(jù)顯示，許多患者可能不會發(fā)展為高鈣血癥。因此，NPHPT 的自然病程可保持原狀、進展為高鈣血癥或自行緩解。

甲狀旁腺癌

PHPT 主要由甲狀旁腺腺瘤所致，占80%～85%，其次為甲狀旁腺不典型腺瘤，占l5%～20%，甲狀旁腺癌較為罕見，西方國家報道的比例不足1%， 我國甲狀旁腺癌的比例為6%～7%，明顯高于西方國家，但有隨著時間推移下降的趨勢[16-17]。 有文獻報道，膠質(zhì)細胞缺失基因2（glial cell missing 2，GCM2）突變與甲狀旁腺癌發(fā)生風險增加相關(guān)[18]。與甲狀旁腺腺瘤及不典型腺瘤相比， 甲狀旁腺癌的臨床特征常表現(xiàn)為中度至重度高鈣血癥[常超過3.5 mmol/L（14 mg/dL）或參考范圍上限0.75～1 mmol/L（3～4 mg/dL）]以及更嚴重的腎臟和骨骼受累的癥狀和體征，其股骨頸和全髖的BMD 較良性病變患者更低[19]。 甲狀旁腺癌患者的血清PTH 水平常超過參考范圍上限的3～10 倍。 此外，甲狀旁腺癌患者的頸部腫塊較大。 因此，患者術(shù)前血鈣大于3 mmol/L（12 mg/dL）且甲狀旁腺病灶大于3 cm 或血清離子鈣大于1.77 mmol/L 時，需要高度懷疑為甲狀旁腺癌[20]。

對甲狀旁腺癌發(fā)病機制的研究取得了一些新進展[21]。有研究報道一些長鏈非編碼RNA （long noncoding RNA,lncRNA） 在甲狀旁腺癌及甲狀旁腺腺瘤組織標本中的表達存在明顯差異， 可能為甲狀旁腺癌的診斷提供一定的價值[22]。對甲狀旁腺腺瘤和腺癌的單細胞測序結(jié)果顯示， 成纖維細胞和內(nèi)皮細胞間的相互作用可能是促成甲狀旁腺癌的重要因素[23]。

全面的術(shù)前檢查可為術(shù)前鑒別甲狀旁腺癌與甲狀旁腺良性病變提供可能。 手術(shù)方式與甲狀旁腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)， 對于第一次手術(shù)未行甲狀腺及甲狀旁腺全切術(shù)的甲狀旁腺癌患者， 及時進一步手術(shù)可能使患者獲得治愈的機會。 早期診斷和手術(shù)對于降低甲狀旁腺癌患者的死亡率至關(guān)重要。

診斷

一、定性診斷

PHPT 的定性診斷主要依靠實驗室檢查，即在高鈣血癥狀態(tài)下，血清全段PTH 水平升高或不受抑制。在日常臨床實踐中，白蛋白校正血鈣的最小有意義變化，即不是由于檢測的變異性引起的實際變化，約為0.25 mmol/L[24]。 此外，研究發(fā)現(xiàn)生命早期的饑荒暴露與成年后血鈣水平升高有關(guān)，尤其是女性[25]，提示這部分人群應(yīng)注意篩查血鈣升高相關(guān)的疾病，并且今后隨著營養(yǎng)狀況的改變，血鈣和白蛋白校正血鈣的參考范圍可能會繼續(xù)改變。 由于血鈣水平在不同人種、性別、營養(yǎng)狀態(tài)的人群間存在差異，因此可能需要在不同的人群中分別建立血鈣的參考范圍。

由于PHPT 的生化和癥狀減輕，因此對于疾病的早期識別非常重要。 高鈣抑制試驗?zāi)茉缙诎l(fā)現(xiàn)合并維生素D 不足的輕度PHPT。 血鈣＞2.43 mmol/L， 高鈣抑制試驗120 min PTH-抑制率（inhibition rate，IR）＜73%提示為PHPT。 也有研究提出，單次服用60 mg 西那卡塞（cinacalcet）后60 min 血清PTH＞8 ng/L 提示為PHPT。

二、定位檢查

頸部超聲、99mTc-甲氧基異丁基異腈 （sestamibi, MIBI）單光子發(fā)射計算機斷層掃描 （single-photon emission computed tomography, SPECT）/計算機斷層掃描（99mTc-MIBI SPECT/CT）和頸部CT 常規(guī)用于PHPT 的術(shù)前定位。 然而，臨床中常遇到影像學假陰性的情況。 一項研究分析了3 種影像學檢查方法對甲狀旁腺病灶術(shù)前定位的敏感性， 發(fā)現(xiàn)99mTc-MIBI SPECT/CT 靈敏度最高，達到91.1%。當甲狀旁腺病灶長度≤1.3 cm 時，頸部超聲的敏感性明顯下降，而甲狀旁腺病灶≤1.3 cm 或血清PTH≤252 ng/L 時，99mTc-MIBI SPECT/CT 的敏感性下降。99mTc-MIBI SPECT/CT 在定位增生病變方面效果較差。 頸部超聲聯(lián)合99mTc-MIBI SPECT/CT 可有效提高甲狀旁腺病灶術(shù)前定位準確率達96.2%（92.7%～98.1%）[26]。

與良性甲狀旁腺病灶相比， 甲狀旁腺癌的99mTc-MIBI 滯留指數(shù)（retention index，RI）更高，當甲狀旁腺病灶的RI 峰值＞-19%時，應(yīng)強烈懷疑甲狀旁腺癌[27]。

治療

PHPT 的治療主要方式是手術(shù)切除異常的甲狀旁腺組織， 手術(shù)適應(yīng)證包括： ①有癥狀的PHPT； ②對無癥狀的PHPT， 手術(shù)指征為：A. 血鈣超過正常上限0.25 mmol/L （1 mg/dL）；B. 骨骼受累，如腰椎X 片顯示骨折或任何部位的BMD T 值＜-2.5；C. 腎臟受累，eGFR 或肌酐清除率＜60 mL/min 或X 線或超聲檢查顯示有腎結(jié)石，或尿鈣排泄增加（女性超過250 mg/d、 男性超過300 mg/d）；D. 年齡小于50 歲；E. 即使上述指征都沒滿足，如果沒有手術(shù)反指征，而且患者和醫(yī)師都同意的情況下，可以手術(shù)。

手術(shù)方法主要有選擇性甲狀旁腺切除術(shù)和甲狀旁腺探查術(shù)2 種。 選擇性甲狀旁腺切除術(shù)適用于術(shù)前通過影像學或核醫(yī)學方法明確定位的異常甲狀旁腺組織。 對于符合手術(shù)指征、但術(shù)前定位不明確的患者是否手術(shù)，國內(nèi)尚存有爭議[28-29]。我們認為經(jīng)過充分醫(yī)患溝通后，對這類患者建議行甲狀旁腺探查術(shù)[28]。甲狀旁腺探查術(shù)是指在術(shù)中對所有甲狀旁腺進行探查，并切除所有異常的甲狀旁腺組織，保留部分正常的甲狀旁腺組織。 選擇性甲狀旁腺切除術(shù)相比甲狀旁腺探查術(shù)具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、并發(fā)癥少、住院時間短等優(yōu)點，但需要有經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師和對病灶的明確定位。

對于不符合手術(shù)指征的PHPT 患者，可以藥物治療或隨訪[11]。在隨訪過程中，如果患者出現(xiàn)病情進展，符合上述手術(shù)指征，也應(yīng)手術(shù)。

藥物治療主要包括擴容、雙膦酸鹽、降鈣素和擬鈣劑等。速尿能促進尿鈣排泄，但會影響血電解質(zhì)和容量，如果需要使用，一定在充分擴容后使用。 雙膦酸鹽的主要作用是抑制骨吸收，降低血鈣水平，改善BMD，但不能降低PTH 水平。降鈣素能抑制骨吸收，雖然起效快，但有脫逸現(xiàn)象。 擬鈣劑是一類模擬鈣離子作用而抑制PTH 分泌的藥物， 目前常用的擬鈣劑有西那卡塞。 西那卡塞可以降低血清PTH 和鈣水平，改善高鈣血癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)，但不能改善BMD 及腎結(jié)石。 對于難治性或復(fù)發(fā)性高鈣血癥，如甲狀旁腺癌或?qū)﹄p膦酸鹽效果不佳的患者可用地舒單抗[30]。但要注意該藥治療的國內(nèi)適應(yīng)證[31]。

對于PHPT 患者是否應(yīng)該補充鈣和維生素D 一直存有爭議。 鈣攝入不足和低水平的維生素D 都會促進PTH的分泌， 目前認為PHPT 患者可以謹慎補充鈣和維生素D，并監(jiān)測血鈣、尿鈣水平，同時使血清25OHD 水平達到75 pmol/L（30 ng/mL）。